Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly heterogeneous disease, and molecular subtyping may result in improved diagnostic precision and targeted therapies. Our previous study classified TNBCs into four subtypes with putative therapeutic targets. Here, we conducted the FUTURE trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03805399), a phase Ib/II subtyping-based and genomic biomarker-guided umbrella trial, to evaluate the efficacy of these targets. Patients with refractory metastatic TNBC were enrolled and stratified by TNBC subtypes and genomic biomarkers, and assigned to one of these seven arms: (A) pyrotinib with capecitabine, (B) androgen receptor inhibitor with CDK4/6 inhibitor, (C) anti PD-1 with nab-paclitaxel, (D) PARP inhibitor included, (E) and (F) anti-VEGFR included, or (G) mTOR inhibitor with nab-paclitaxel. The primary end point was the objective response rate (ORR). We enrolled 69 refractory metastatic TNBC patients with a median of three previous lines of therapy (range, 1–8). Objective response was achieved in 20 (29.0%, 95% confidence interval (CI): 18.7%–41.2%) of the 69 intention-to-treat (ITT) patients. Our results showed that immunotherapy (arm C), in particular, achieved the highest ORR (52.6%, 95% CI: 28.9%–75.6%) in the ITT population. Arm E demonstrated favorable ORR (26.1%, 95% CI: 10.2%–48.4% in the ITT population) but with more high grade (≥ 3) adverse events. Somatic mutations of TOP2A and CD8 immunohistochemical score may have the potential to predict immunotherapy response in the immunomodulatory subtype of TNBC. In conclusion, the phase Ib/II FUTURE trial suggested a new concept for TNBC treatment, demonstrating the clinical benefit of subtyping-based targeted therapy for refractory metastatic TNBC.

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度异质性的疾病，分子分型可能会提高诊断精度和靶向治疗。我们之前的研究将 TNBC 分为四种亚型，并具有推定的治疗靶点。在这里，我们进行了 FUTURE 试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03805399），这是一项基于 Ib/II 期亚型和基因组生物标志物指导的综合试验，以评估这些目标的功效。难治性转移性 TNBC 患者被纳入并按 TNBC 亚型和基因组生物标志物进行分层，并被分配到以下七组之一：(A) 吡咯替尼与卡培他滨，(B) 雄激素受体抑制剂与 CDK4/6 抑制剂，(C) 抗 PD- 1 与 nab-紫杉醇，(D) 包括 PARP 抑制剂，(E) 和 (F) 包括抗 VEGFR，或 (G) mTOR 抑制剂与 nab-紫杉醇。主要终点是客观缓解率（ORR）。我们招募了 69 名难治性转移性 TNBC 患者，这些患者的中位治疗时间为 3 线（范围 1-8）。在 69 名意向治疗 (ITT) 患者中，有 20 名（29.0%，95% 置信区间 (CI)：18.7%–41.2%）实现了客观缓解。我们的研究结果表明，免疫疗法（C 组）尤其在 ITT 人群中实现了最高的 ORR（52.6%，95% CI：28.9%–75.6%）。E 组显示出良好的 ORR（26.1%，95% CI：在 ITT 人群中为 10.2%–48.4%），但具有更高级别（≥ 3）的不良事件。体细胞突变 69 名意向治疗 (ITT) 患者中的 2%)。我们的研究结果表明，免疫疗法（C 组）尤其在 ITT 人群中实现了最高的 ORR（52.6%，95% CI：28.9%–75.6%）。E 组显示出良好的 ORR（26.1%，95% CI：在 ITT 人群中为 10.2%–48.4%），但具有更高级别（≥ 3）的不良事件。体细胞突变 69 名意向治疗 (ITT) 患者中的 2%)。我们的研究结果表明，免疫疗法（C 组）尤其在 ITT 人群中实现了最高的 ORR（52.6%，95% CI：28.9%–75.6%）。E 组显示出良好的 ORR（26.1%，95% CI：在 ITT 人群中为 10.2%–48.4%），但具有更高级别（≥ 3）的不良事件。体细胞突变TOP2A和 CD8 免疫组化评分可能具有预测 TNBC 免疫调节亚型的免疫治疗反应的潜力。总之，Ib/II 期 FUTURE 试验提出了 TNBC 治疗的新概念，证明了基于亚型的靶向治疗对难治性转移性 TNBC 的临床益处。