Pyruvate kinase M2 (PKM2), which is encoded by PKM, is a ubiquitously expressed intracellular protein and is associated with proliferation cell phenotype. In PAH patients and PAH models, we found higher levels of PKM2 tyrosine 105 phosphorylation (phospho-PKM2 (Y105)) than in controls, both in vivo and in vitro. Here, we demonstrate that PKM2 stimulates inflammatory and apoptosis signalling pathways in pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) and promotes PASMC migration and proliferation. PKM2 phosphorylation promoted the dimerization activation and nuclear translocation of STAT3, a transcription factor regulating proliferation, growth, and apoptosis. TLR2, a transmembrane protein receptor involved in both innate and adaptive immune responses, promoted PKM2 phosphorylation in hypoxia-induced PASMCs. Therefore, we hypothesized that PKM2 also affects the proliferation and migration of PASMCs. The proliferation of hypoxia-induced normal human pulmonary artery smooth muscle cells (normal-HPASMCs) was found to be inhibited by TEPP-46 (PKM2 agonist) and PKM2 siRNA using wound healing, 5-ethynyl-2′-deoxyuridine (EdU), and immunofluorescence (Ki67) assays. PASMCs isolated from PAH patients (PAH-HPASMCs) and hypoxia-treated rats (PAH-RPASMCs) also confirmed the above results. TEPP-46 treatment was found to improve hypoxia-induced pulmonary artery remodelling and right heart function in mice, and the link between PKM2 and STAT3 was also confirmed in vivo. In conclusion, PKM2 plays crucial roles in the proliferation and migration of PASMCs.

中文翻译：

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丙酮酸激酶 M2 激活可防止肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移

由 PKM 编码的丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 是一种普遍表达的细胞内蛋白，与增殖细胞表型相关。在 PAH 患者和 PAH 模型中，我们发现体内和体外的 PKM2 酪氨酸 105 磷酸化水平（磷酸化 PKM2 (Y105)）高于对照组。在这里，我们证明 PKM2 刺激肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 中的炎症和凋亡信号通路，并促进 PASMC 迁移和增殖。PKM2 磷酸化促进了 STAT3 的二聚化激活和核转位，STAT3 是一种调节增殖、生长和凋亡的转录因子。TLR2 是一种参与先天性和适应性免疫反应的跨膜蛋白受体，可促进缺氧诱导的 PASMC 中的 PKM2 磷酸化。所以，我们假设 PKM2 也影响 PASMC 的增殖和迁移。TEPP-46（PKM2 激动剂）和 PKM2 siRNA 使用伤口愈合、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）抑制缺氧诱导的正常人肺动脉平滑肌细胞（正常 HPASMC）的增殖，和免疫荧光 (Ki67) 检测。从 PAH 患者中分离的 PASMCs (PAH-HPASMCs) 和缺氧治疗的大鼠 (PAH-RPASMCs) 也证实了上述结果。发现 TEPP-46 治疗可改善小鼠缺氧诱导的肺动脉重塑和右心功能，并且 PKM2 和 STAT3 之间的联系也在体内得到证实。总之，PKM2 在 PASMC 的增殖和迁移中起着至关重要的作用。TEPP-46（PKM2 激动剂）和 PKM2 siRNA 使用伤口愈合、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）抑制缺氧诱导的正常人肺动脉平滑肌细胞（正常 HPASMC）的增殖，和免疫荧光 (Ki67) 检测。从 PAH 患者中分离的 PASMCs (PAH-HPASMCs) 和缺氧治疗的大鼠 (PAH-RPASMCs) 也证实了上述结果。发现 TEPP-46 治疗可改善小鼠缺氧诱导的肺动脉重塑和右心功能，并且 PKM2 和 STAT3 之间的联系也在体内得到证实。总之，PKM2 在 PASMC 的增殖和迁移中起着至关重要的作用。TEPP-46（PKM2 激动剂）和 PKM2 siRNA 使用伤口愈合、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）抑制缺氧诱导的正常人肺动脉平滑肌细胞（正常 HPASMC）的增殖，和免疫荧光 (Ki67) 检测。从 PAH 患者中分离的 PASMCs (PAH-HPASMCs) 和缺氧治疗的大鼠 (PAH-RPASMCs) 也证实了上述结果。发现 TEPP-46 治疗可改善小鼠缺氧诱导的肺动脉重塑和右心功能，并且 PKM2 和 STAT3 之间的联系也在体内得到证实。总之，PKM2 在 PASMC 的增殖和迁移中起着至关重要的作用。从 PAH 患者中分离的 PASMCs (PAH-HPASMCs) 和缺氧治疗的大鼠 (PAH-RPASMCs) 也证实了上述结果。发现 TEPP-46 治疗可改善小鼠缺氧诱导的肺动脉重塑和右心功能，并且 PKM2 和 STAT3 之间的联系也在体内得到证实。总之，PKM2 在 PASMC 的增殖和迁移中起着至关重要的作用。从 PAH 患者中分离的 PASMCs (PAH-HPASMCs) 和缺氧治疗的大鼠 (PAH-RPASMCs) 也证实了上述结果。发现 TEPP-46 治疗可改善小鼠缺氧诱导的肺动脉重塑和右心功能，并且 PKM2 和 STAT3 之间的联系也在体内得到证实。总之，PKM2 在 PASMC 的增殖和迁移中起着至关重要的作用。