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Low-dose triptolide enhances antitumor effect of JQ1 on acute myeloid leukemia through inhibiting RNA polymerase II in vitro and in vivo.
Molecular Carcinogenesis ( IF 4.6 ) Pub Date : 2020-07-21 , DOI: 10.1002/mc.23238 Yuanfei Shi 1, 2 , Haijun Zhao 1, 2 , Jing Ye 1, 2 , Zhifeng Li 1, 2 , Manman Deng 1, 2 , Jie Zha 1, 2 , Yong Zhou 1, 2 , Hanyan Zeng 1, 2 , Yun Lin 1, 2 , Xuan Pu 3 , Chengcen Guo 4 , Haihan Song 5 , Yi Qiu 6 , Bing Xu 1, 2
Molecular Carcinogenesis ( IF 4.6 ) Pub Date : 2020-07-21 , DOI: 10.1002/mc.23238 Yuanfei Shi 1, 2 , Haijun Zhao 1, 2 , Jing Ye 1, 2 , Zhifeng Li 1, 2 , Manman Deng 1, 2 , Jie Zha 1, 2 , Yong Zhou 1, 2 , Hanyan Zeng 1, 2 , Yun Lin 1, 2 , Xuan Pu 3 , Chengcen Guo 4 , Haihan Song 5 , Yi Qiu 6 , Bing Xu 1, 2
Affiliation
The bromodomain and extra‐terminal (BET) domain inhibitor JQ1 exerts potent anticancer activity in various cancer cells. However, the resistance to BET inhibitors in leukemia stem cells limits its implication in acute myeloid leukemia (AML). High concentration of triptolide (TPL) presents anticancer activities but with adverse effects. Here, we investigated whether the combination of low‐dose TPL with JQ1 could help to circumvent the dilemma of drug resistance and side effect in treating AML. AML cell lines, primary cells from 10 AML patients with different status, as well as AML mice model were subjected to different treatments and apoptotic related protein expression were evaluated. Data showed that low‐dose TPL combined with JQ1 effectively killed AML cell lines and primary cells from AML patients without exerting significantly greater lethal activity against normal cells. Mechanism study revealed that low‐dose TPL combined with JQ1 triggered reactive oxygen species production and induced mitochondrial‐mediated apoptosis in AML cells, in which the inhibition of RNA polymerase II to downregulate c‐Myc was mainly responsible for the enhanced activity of TPL in combination with JQ1. In vivo study presented that cotreatment with low‐dose TPL and JQ1 significantly reduced tumor burden of the NOD/SCID mice engrafted with MOLM‐13 cells. In conclusion, low‐dose TPL enhanced the antitumor effect of JQ1 on AML without increasing the side effects, supporting a potential option for AML treatment.
中文翻译：
低剂量雷公藤内酯醇通过在体外和体内抑制RNA聚合酶II来增强JQ1对急性髓样白血病的抗肿瘤作用。
溴结构域和末端（BET）域抑制剂JQ1在各种癌细胞中发挥有效的抗癌活性。但是，白血病干细胞对BET抑制剂的耐药性限制了它对急性髓细胞白血病（AML）的影响。高浓度雷公藤甲素（TPL）具有抗癌活性，但有不良影响。在这里，我们研究了低剂量TPL与JQ1的组合是否有助于绕开在治疗AML中的耐药性和副作用的困境。对AML细胞系，来自10位状态不同的AML患者的原代细胞以及AML小鼠模型进行不同的处理，并评估凋亡相关蛋白的表达。数据显示，低剂量TPL与JQ1结合可有效杀死AML患者的AML细胞系和原代细胞，而不会对正常细胞产生更大的致死活性。机制研究显示，低剂量TPL与JQ1结合可引发AML细胞中活性氧的产生并诱导线粒体介导的细胞凋亡，其中RNA聚合酶II的抑制下调c-Myc的作用主要是与TPL结合后的活性增强有关与JQ1。体内研究表明，低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。机制研究表明，低剂量TPL与JQ1结合可引发AML细胞中活性氧的产生并诱导线粒体介导的细胞凋亡，其中RNA聚合酶II的抑制下调c-Myc的作用主要是与TPL组合的活性增强有关与JQ1。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。机制研究表明，低剂量TPL与JQ1结合可引发AML细胞中活性氧的产生并诱导线粒体介导的细胞凋亡，其中RNA聚合酶II的抑制下调c-Myc的作用主要是与TPL组合的活性增强有关与JQ1。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。其中抑制RNA聚合酶II下调c-Myc的主要原因是与JQ1结合使用时TPL活性增强。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。其中抑制RNA聚合酶II下调c-Myc的主要原因是与JQ1结合使用时TPL活性增强。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。
更新日期：2020-08-03
中文翻译：
低剂量雷公藤内酯醇通过在体外和体内抑制RNA聚合酶II来增强JQ1对急性髓样白血病的抗肿瘤作用。
溴结构域和末端（BET）域抑制剂JQ1在各种癌细胞中发挥有效的抗癌活性。但是，白血病干细胞对BET抑制剂的耐药性限制了它对急性髓细胞白血病（AML）的影响。高浓度雷公藤甲素（TPL）具有抗癌活性，但有不良影响。在这里，我们研究了低剂量TPL与JQ1的组合是否有助于绕开在治疗AML中的耐药性和副作用的困境。对AML细胞系，来自10位状态不同的AML患者的原代细胞以及AML小鼠模型进行不同的处理，并评估凋亡相关蛋白的表达。数据显示，低剂量TPL与JQ1结合可有效杀死AML患者的AML细胞系和原代细胞，而不会对正常细胞产生更大的致死活性。机制研究显示，低剂量TPL与JQ1结合可引发AML细胞中活性氧的产生并诱导线粒体介导的细胞凋亡，其中RNA聚合酶II的抑制下调c-Myc的作用主要是与TPL结合后的活性增强有关与JQ1。体内研究表明，低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。机制研究表明，低剂量TPL与JQ1结合可引发AML细胞中活性氧的产生并诱导线粒体介导的细胞凋亡，其中RNA聚合酶II的抑制下调c-Myc的作用主要是与TPL组合的活性增强有关与JQ1。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。机制研究表明，低剂量TPL与JQ1结合可引发AML细胞中活性氧的产生并诱导线粒体介导的细胞凋亡，其中RNA聚合酶II的抑制下调c-Myc的作用主要是与TPL组合的活性增强有关与JQ1。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。其中抑制RNA聚合酶II下调c-Myc的主要原因是与JQ1结合使用时TPL活性增强。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。其中抑制RNA聚合酶II下调c-Myc的主要原因是与JQ1结合使用时TPL活性增强。体内研究表明，与低剂量TPL和JQ1共同治疗可显着降低植入MOLM-13细胞的NOD / SCID小鼠的肿瘤负担。总之，低剂量TPL增强了JQ1对AML的抗肿瘤作用，而没有增加副作用，为AML治疗提供了可能。
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