Amyloids are pathological hallmarks of a number of debilitating neurodegenerative diseases. Understanding the molecular mechanism of protein amyloid assembly with an emphasis on structural characterization of early, key prefibrillar species is important for targeted drug design and clinical interventions. Tau is an intrinsically disordered, microtubule-binding protein which is also implicated in various neurodegenerative disorders such as frontotemporal dementia, Down’s syndrome, Alzheimer’s disease, etc. Earlier reports have demonstrated that tau aggregation in vitro is triggered by anionic inducers, presumably due to charge compensation which facilitates intermolecular association between the tau polypeptide chains. However, the molecular mechanism of tau amyloid aggregation, involving the structural characterization of amyloidogenic intermediates formed especially during early key steps, remains elusive. In this work, we have employed a spectroscopic toolbox to elucidate the mechanism of anionic surfactant-induced disorder-to-order amyloid transition of a tau segment. This study revealed that the amyloid assembly is mediated via binding-induced conformational switching into an early partially helical amyloid-competent intermediate. Additionally, protein and inducer concentration-dependent studies indicated that at the higher protein and/or inducer concentrations, competing off-pathway intermediates dampen the amyloid assembly which implies that the stoichiometry of protein and inducer plays a key regulatory role in the amyloid nucleation and fibril elongation kinetics.

淀粉样蛋白是许多使人衰弱的神经退行性疾病的病理学标志。了解蛋白质淀粉样蛋白组装的分子机制，重点是早期关键原纤维种的结构表征，对于靶向药物设计和临床干预非常重要。Tau是一种内在失调的微管结合蛋白，还与多种神经退行性疾病（如额颞痴呆，唐氏综合症，阿尔茨海默氏病等）有关。较早的报道表明，tau在体外的聚集是由阴离子诱导剂触发的，大概是由于电荷引起的。促进tau多肽链之间的分子间缔合的补偿。然而，tau淀粉样蛋白聚集的分子机制，涉及特别是在早期关键步骤中形成的淀粉样蛋白中间体的结构表征，仍然难以捉摸。在这项工作中，我们使用了一个光谱工具箱，阐明了阴离子表面活性剂诱导的tau段无序淀粉样淀粉样变性的机制。这项研究表明，淀粉样蛋白组装体是通过结合诱导的构象转换介导为早期部分螺旋形的淀粉样蛋白适体中间体而介导的。此外，蛋白质和诱导剂浓度依赖性研究表明，在较高的蛋白质和/或诱导剂浓度下，竞争性的非通路中间体会抑制淀粉样蛋白的组装，这表明蛋白质和诱导剂的化学计量在淀粉样蛋白成核和原纤维中起关键的调节作用。伸长动力学。仍然难以捉摸。在这项工作中，我们使用了一个光谱工具箱，阐明了阴离子表面活性剂诱导的tau段无序淀粉样淀粉样变性的机制。这项研究表明，淀粉样蛋白组装体是通过结合诱导的构象转换介导为早期部分螺旋形的淀粉样蛋白适体中间体而介导的。此外，蛋白质和诱导剂浓度依赖性研究表明，在较高的蛋白质和/或诱导剂浓度下，竞争性的非通路中间体会抑制淀粉样蛋白的组装，这表明蛋白质和诱导剂的化学计量在淀粉样蛋白成核和原纤维中起关键的调节作用。伸长动力学。仍然难以捉摸。在这项工作中，我们使用了一个光谱工具箱，阐明了阴离子表面活性剂诱导的tau段无序淀粉样淀粉样变性的机制。这项研究表明，淀粉样蛋白组装体是通过结合诱导的构象转换介导为早期部分螺旋形的淀粉样蛋白适体中间体而介导的。此外，蛋白质和诱导剂浓度依赖性研究表明，在较高的蛋白质和/或诱导剂浓度下，竞争性的非通路中间体会抑制淀粉样蛋白的组装，这表明蛋白质和诱导剂的化学计量在淀粉样蛋白成核和原纤维中起关键的调节作用。伸长动力学。我们使用了一个光谱工具箱来阐明阴离子表面活性剂诱导的tau段无序到有序淀粉样蛋白转变的机制。这项研究表明，淀粉样蛋白组装体是通过结合诱导的构象转换介导为早期部分螺旋形的淀粉样蛋白适体中间体而介导的。此外，蛋白质和诱导剂浓度依赖性研究表明，在较高的蛋白质和/或诱导剂浓度下，竞争性的非通路中间体会抑制淀粉样蛋白的组装，这表明蛋白质和诱导剂的化学计量在淀粉样蛋白成核和原纤维中起关键的调节作用。伸长动力学。我们使用了一个光谱工具箱来阐明阴离子表面活性剂诱导的tau段无序到有序淀粉样蛋白转变的机制。这项研究表明，淀粉样蛋白组装体是通过结合诱导的构象转换介导为早期部分螺旋形的淀粉样蛋白适体中间体而介导的。此外，蛋白质和诱导剂浓度依赖性研究表明，在较高的蛋白质和/或诱导剂浓度下，竞争性的非通路中间体会抑制淀粉样蛋白的组装，这表明蛋白质和诱导剂的化学计量在淀粉样蛋白成核和原纤维中起关键的调节作用。伸长动力学。