Colorectal cancer, which is considered one of the leading causes of mortality worldwide, develops through the formation of benign polyps on the inner colon or rectum wall. Truncations in adenomatous polyposis coli (APC) gene lead to the spread of the disease in the entire colon region when combined with the guanine nucleotide exchange factor (GEF) Asef. A series of peptidomimetic agents were previously discovered as protein-protein interaction inhibitors that can target the APC-Asef interface. Structure-based virtual screening (SBVS), using a set of docking methods combined with molecular dynamics simulations, was carried out to identify new small drug-like agents. After the initial screening process, compounds with diverse chemical scaffolds and direct interaction with Arg549 and other active site residues were chosen and subjected to induce fit. The amide functional group found in the ligand hit structures showed strong interactions with Arg549, leading to observable conformational changes that allow suitable positioning within the peptide binding site. Furthermore, the pH-specific MD simulations of the top hit 838 within the APC-Asef binding site depicted significant interactions required for biochemical recognition in changing microenvironment. Predicted inhibitory constant (Ki) values and binding free energies of hits further described the significance of the amide group over the other chemical scaffolds. This combination of in silico approaches provides key insights for colorectal drug discovery programs targeting the APC-Asef interaction.

The common active site residues involved in interaction with ligands

中文翻译：

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基于结构的小分子APC-Asef相互作用抑制剂的发现：计算机方法和分子动力学模拟。

大肠癌被认为是全世界死亡的主要原因之一，它通过在结肠内壁或直肠壁上形成良性息肉而发展。当与鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）Asef结合使用时，腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC）基因的截短会导致疾病在整个结肠区域传播。先前已发现一系列肽模拟剂作为可靶向APC-Asef界面的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂。基于结构的虚拟筛选（SBVS），使用一系列对接方法与分子动力学模拟相结合，进行了鉴定，以发现新的类似小药物的药物。在初步筛选过程之后，选择具有多种化学骨架并与Arg549和其他活性位点残基直接相互作用的化合物，并进行诱导拟合。在配体命中结构中发现的酰胺官能团显示出与Arg549的强相互作用，从而导致可观察到的构象变化，从而允许在肽结合位点内进行合适的定位。此外，APC-Asef结合位点顶部838的pH值特定的MD模拟描绘了变化的微环境中生化识别所需的显着相互作用。预测的抑制常数（Ki）值和命中的结合自由能进一步描述了酰胺基相对于其他化学支架的重要性。计算机模拟方法的这种组合为针对APC-Asef相互作用的结直肠药物发现计划提供了重要见解。导致可观察的构象变化，从而允许在肽结合位点内适当定位。此外，APC-Asef结合位点顶部838的pH值特定的MD模拟描绘了变化的微环境中生化识别所需的显着相互作用。预测的抑制常数（Ki）值和命中的结合自由能进一步描述了酰胺基相对于其他化学支架的重要性。计算机模拟方法的这种组合为针对APC-Asef相互作用的结直肠药物发现计划提供了重要见解。导致可观察的构象变化，从而允许在肽结合位点内适当定位。此外，APC-Asef结合位点顶部838的pH值特定的MD模拟描绘了变化的微环境中生化识别所需的显着相互作用。预测的抑制常数（Ki）值和命中的结合自由能进一步描述了酰胺基相对于其他化学支架的重要性。计算机模拟方法的这种组合为针对APC-Asef相互作用的结直肠药物发现计划提供了重要见解。在APC-Asef结合位点顶部838的pH值特定的MD模拟描述了在变化的微环境中生化识别所需的显着相互作用。预测的抑制常数（Ki）值和命中的结合自由能进一步描述了酰胺基相对于其他化学支架的重要性。计算机模拟方法的这种组合为针对APC-Asef相互作用的结直肠药物发现计划提供了重要见解。在APC-Asef结合位点顶部838的pH值特定的MD模拟描述了在变化的微环境中生化识别所需的显着相互作用。预测的抑制常数（Ki）值和命中的结合自由能进一步描述了酰胺基相对于其他化学支架的重要性。计算机模拟方法的这种组合为针对APC-Asef相互作用的结直肠药物发现计划提供了重要见解。

与配体相互作用涉及的常见活性位点残基