Abstract Tamoxifen (TAM, an antiestrogenic drug) induces azoospermia and testicular atrophy. Contrariwise, ellagic acid (EA, a phenol present in vegetables) is a natural antioxidant which may improve evolution of spermatogenesis while having a high biological safety, thus potentially being useful for the treatment of TAM toxicity in reproductive health protection. Hence, this current study aimed to explore the roles of EA on spermatogenesis through autophagy of TAM-induced toxicity. For this, rats were orally administered as follows: TAM [0.6 mg/kg body weight (b.wt.) per day], EA (5 mg/kg b.wt. per day) alone or in combination form for 48 consecutive days. Considering the vehicle group, TAM-injured animals showed significantly lower body weight, food intake, testicular weight and volume, testosterone and LH levels, and testicular cells count ( p < 0.05). TAM induced testicular damages and seminiferous tubular atrophy. All these changes were abolished by EA treatments. Meanwhile, TAM upregulated autophagic marker genes including Atg7, LC3, Atg13, Atg14 and Beclin1 expressions. However, p62, the substrate protein of evolutionarily conserved self-digestion process of autophagy, was also upregulated by TAM administration. These results revealed that EA significantly promoted the formation of autophagosomes via downregulation of the autophagic genes; the blockage of autophagosome degradation that might be due to p62 aggregation. Thus, this study provides a novel mechanistic approach with respect to TAM-induced male reproductive toxicity.

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鞣花酸通过自噬改善他莫昔芬损伤大鼠模型的睾丸功能障碍

摘要 他莫昔芬（TAM，一种抗雌激素药物）会导致无精子症和睾丸萎缩。相反，鞣花酸（EA，一种存在于蔬菜中的酚）是一种天然抗氧化剂，可以改善精子发生的进化，同时具有很高的生物安全性，因此在生殖健康保护中可能用于治疗 TAM 毒性。因此，本研究旨在通过 TAM 诱导毒性的自噬来探索 EA 在精子发生中的作用。为此，大鼠口服给药如下：TAM [0.6 mg/kg 体重（b.wt.）/天]，EA（5 mg/kg b.wt./天）单独或以组合形式连续 48 天. 考虑到载体组，TAM 损伤的动物表现出显着降低的体重、食物摄入量、睾丸重量和体积、睾酮和 LH 水平，和睾丸细胞计数（p < 0.05）。TAM 诱导睾丸损伤和生精小管萎缩。所有这些变化都被 EA 治疗消除了。同时，TAM 上调自噬标记基因，包括 Atg7、LC3、Atg13、Atg14 和 Beclin1 的表达。然而，自噬的进化上保守的自消化过程的底物蛋白 p62 也被 TAM 上调。这些结果表明EA通过下调自噬基因显着促进了自噬体的形成；可能由于 p62 聚集导致自噬体降解的阻断。因此，这项研究为 TAM 诱导的雄性生殖毒性提供了一种新的机制方法。所有这些变化都被 EA 治疗消除了。同时，TAM 上调自噬标记基因，包括 Atg7、LC3、Atg13、Atg14 和 Beclin1 的表达。然而，自噬的进化上保守的自消化过程的底物蛋白 p62 也被 TAM 上调。这些结果表明EA通过下调自噬基因显着促进了自噬体的形成；可能由于 p62 聚集导致自噬体降解的阻断。因此，这项研究为 TAM 诱导的雄性生殖毒性提供了一种新的机制方法。所有这些变化都被 EA 治疗消除了。同时，TAM 上调自噬标记基因，包括 Atg7、LC3、Atg13、Atg14 和 Beclin1 的表达。然而，自噬的进化上保守的自消化过程的底物蛋白 p62 也被 TAM 上调。这些结果表明EA通过下调自噬基因显着促进了自噬体的形成；可能由于 p62 聚集导致自噬体降解的阻断。因此，这项研究为 TAM 诱导的雄性生殖毒性提供了一种新的机制方法。也被 TAM 管理上调。这些结果表明EA通过下调自噬基因显着促进了自噬体的形成；可能由于 p62 聚集导致自噬体降解的阻断。因此，这项研究为 TAM 诱导的雄性生殖毒性提供了一种新的机制方法。也被 TAM 管理上调。这些结果表明EA通过下调自噬基因显着促进了自噬体的形成；可能由于 p62 聚集导致自噬体降解的阻断。因此，这项研究为 TAM 诱导的雄性生殖毒性提供了一种新的机制方法。