Prenatal maternal plasma persistent organic pollutant (POP) concentrations have been associated with neonatal outcomes. However, the underlying mechanisms remain unknown. Placental epigenetic mechanisms may be involved, but no prior epigenome-wide studies have investigated the impact of maternal POPs on placental DNA methylation. We studied the association between maternal plasma POP concentration in early pregnancy and epigenome-wide placental DNA methylation among 260 pregnant women from the NICHD Fetal Growth Studies. Our analysis focused on POPs with more than 80% plasma concentrations above the limit of quantification, including 3 organochlorine pesticides (hexachlorobenzene, trans-nonachlor, p,p’-dichlorodiphenyldichloroethylene), 1 polybrominated diphenyl ether (PBDE 47), 3 polychlorinated biphenyls (138/158, 153, 180), and 6 poly- and perfluorinated alkyl substances (PFASs) (perfluorodecanoic acid, perfluorohexanesulfonic acid, perfluorononanoic acid, perfluorooctanesulfonic acid, perfluoroundecanoic acid (PFUnDA)). Using 5% false discovery rate, POPs were associated with a total of 214 differentially methylated CpG sites (nominal p values ranging from 2.61 × 10−21 to 2.11 × 10−7). Out of the 214 CpG sites, 24 (11%) were significantly correlated with placental expression of 21 genes. Notably, higher PFUnDA was associated with increased methylation at 3 CpG sites (cg13996963, cg12089439, cg18145877) annotated to TUSC3, and increased methylation at those 3 CpG sites was correlated with decreased expression of TUSC3 in the placenta. Increased methylation at cg18145877 (TUSC3) and decreased expression of TUSC3 were correlated with shorter birth length. Out of the 214 CpG sites, methylation at 44 CpG sites was correlated (p value < 0.10) with at least one neonatal anthropometry measure (i.e., birth weight, birth length, and head circumference). Seven CpG sites mediated (p value < 0.05) the association between PBDE 47 and neonatal anthropometry measures. Genes annotating the top differentially methylated CpG sites were enriched in pathways related to differentiation of embryonic cells (PBDE 47) and in pathways related to brain size and brain morphology (PFASs). DNA methylation changes in the placenta were significantly associated with maternal plasma POPs concentration. The findings suggest that placental DNA methylation and gene expression mechanism may be involved in the prenatal toxicity of POPs and their association with neonatal anthropometry measures.

中文翻译：

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母体血浆中持久性有机污染物的浓度和全表观基因组的胎盘 DNA 甲基化。

产前母亲血浆持久性有机污染物 (POP) 浓度与新生儿结局有关。然而，潜在的机制仍然未知。可能涉及胎盘表观遗传机制，但之前没有全表观基因组研究调查母体 POPs 对胎盘 DNA 甲基化的影响。我们研究了来自 NICHD 胎儿生长研究的 260 名孕妇在妊娠早期母体血浆 POP 浓度与全表观基因组胎盘 DNA 甲基化之间的关联。我们的分析侧重于血浆浓度超过 80% 超过定量限的 POPs，包括 3 种有机氯农药（六氯苯、反式九氯、p,p'-二氯二苯二氯乙烯）、1 种多溴联苯醚 (PBDE 47)、3 种多氯联苯（ 138/158, 153, 180), 和 6 种多氟和全氟烷基物质 (PFAS)（全氟癸酸、全氟己烷磺酸、全氟壬酸、全氟辛烷磺酸、全氟十一烷酸 (PFUnDA)）。使用 5% 的错误发现率，POPs 与总共 214 个差异甲基化的 CpG 位点相关（标称 p 值范围从 2.61 × 10−21 到 2.11 × 10−7）。在 214 个 CpG 位点中，24 个 (11%) 与 21 个基因的胎盘表达显着相关。值得注意的是，较高的 PFUnDA 与 TUSC3 注释的 3 个 CpG 位点（cg13996963、cg12089439、cg18145877）的甲基化增加相关，并且这 3 个 CpG 位点的甲基化增加与胎盘中 TUSC3 的表达降低相关。cg18145877 (TUSC3) 甲基化增加和 TUSC3 表达降低与较短的出生长度相关。在 214 个 CpG 位点中，44 个 CpG 位点的甲基化与至少一种新生儿人体测量（即出生体重、出生身长和头围）相关（p 值 < 0.10）。七个 CpG 位点介导了（p 值 < 0.05）PBDE 47 与新生儿人体测量学测量之间的关联。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。44 个 CpG 位点的甲基化与至少一种新生儿人体测量（即出生体重、出生身长和头围）相关（p 值 < 0.10）。七个 CpG 位点介导了（p 值 < 0.05）PBDE 47 与新生儿人体测量学测量之间的关联。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。44 个 CpG 位点的甲基化与至少一种新生儿人体测量（即出生体重、出生身长和头围）相关（p 值 < 0.10）。七个 CpG 位点介导了（p 值 < 0.05）PBDE 47 与新生儿人体测量学测量之间的关联。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。10) 使用至少一种新生儿人体测量（即出生体重、出生身长和头围）。七个 CpG 位点介导了（p 值 < 0.05）PBDE 47 与新生儿人体测量学测量之间的关联。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。10) 至少有一种新生儿人体测量学测量值（即出生体重、出生身长和头围）。七个 CpG 位点介导了（p 值 < 0.05）PBDE 47 与新生儿人体测量学测量之间的关联。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。七个 CpG 位点介导了（p 值 < 0.05）PBDE 47 与新生儿人体测量学测量之间的关联。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。七个 CpG 位点介导了（p 值 < 0.05）PBDE 47 与新生儿人体测量学测量之间的关联。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。注释顶部差异甲基化 CpG 位点的基因在与胚胎细胞分化相关的通路 (PBDE 47) 和与脑大小和脑形态 (PFAS) 相关的通路中富集。胎盘中的 DNA 甲基化变化与母体血浆 POPs 浓度显着相关。研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化和基因表达机制可能与 POPs 的产前毒性及其与新生儿人体测量学测量的关联有关。