In our previous studies, we reported that myeloid differentiation protein 1 (MD1) serves as a negative regulator in several cardiovascular diseases. However, the role of MD1 in heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) and the underlying mechanisms of its action remain unclear. Eight‐week‐old MD1‐knockout (MD1‐KO) and wild‐type (WT) mice served as models of HFpEF induced by uninephrectomy, continuous saline or d‐aldosterone infusion and a 1.0% sodium chloride treatment in drinking water for 4 weeks to investigate the effect of MD1 on HFpEF in vivo. H9C2 cells were treated with aldosterone to evaluate the role of MD1 KO in vitro. MD1 expression was down‐regulated in the HFpEF mice; HFpEF significantly increased the levels of intracellular reactive oxygen species (ROS) and promoted autophagy; and in the MD1‐KO mice, the HFpEF‐induced intracellular ROS and autophagy effects were significantly exacerbated. Moreover, MD1 loss activated the p38‐MAPK pathway both in vivo and in vitro. Aldosterone‐mediated cardiomyocyte autophagy was significantly inhibited in cells pre‐treated with the ROS scavenger N‐acetylcysteine (NAC) or p38 inhibitor SB203580. Furthermore, inhibition with the autophagy inhibitor 3‐methyladenine (3‐MA) offset the aggravating effect of aldosterone‐induced autophagy in the MD1‐KO mice and cells both in vivo and in vitro. Our results validate a critical role of MD1 in the pathogenesis of HFpEF. MD1 deletion exaggerates cardiomyocyte autophagy in HFpEF via the activation of the ROS‐mediated MAPK signalling pathway.

中文翻译：

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MD1 缺失通过 ROS/MAPK 信号通路夸大了由保留射血分数的心力衰竭诱导的心肌细胞自噬。

在我们之前的研究中，我们报道了髓样分化蛋白 1 (MD1) 在几种心血管疾病中起着负调节作用。然而，MD1 在射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 中的作用及其作用的潜在机制仍不清楚。8 周龄的 MD1 基因敲除 (MD1-KO) 和野生型 (WT) 小鼠作为单肾切除术、连续盐水或 d-醛固酮输注和 1.0% 氯化钠在饮用水中处理 4 周诱导的 HFpEF 模型研究 MD1 对体内 HFpEF 的影响。用醛固酮处理 H9C2 细胞以在体外评估 MD1 KO 的作用。MD1 表达在 HFpEF 小鼠中下调；HFpEF显着增加细胞内活性氧（ROS）水平并促进自噬；在 MD1-KO 小鼠中，HFpEF 诱导的细胞内 ROS 和自噬作用显着加剧。此外，MD1 丢失在体内和体外都激活了 p38-MAPK 通路。在用 ROS 清除剂 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 或 p38 抑制剂 SB203580 预处理的细胞中，醛固酮介导的心肌细胞自噬受到显着抑制。此外，自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 的抑制在体内和体外抵消了醛固酮诱导的 MD1-KO 小鼠和细胞自噬的加重作用。我们的结果验证了 MD1 在 HFpEF 发病机制中的关键作用。MD1 缺失通过激活 ROS 介导的 MAPK 信号通路夸大了 HFpEF 中的心肌细胞自噬。MD1 丢失在体内和体外激活了 p38-MAPK 通路。在用 ROS 清除剂 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 或 p38 抑制剂 SB203580 预处理的细胞中，醛固酮介导的心肌细胞自噬受到显着抑制。此外，自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 的抑制在体内和体外抵消了醛固酮诱导的 MD1-KO 小鼠和细胞自噬的加重作用。我们的结果验证了 MD1 在 HFpEF 发病机制中的关键作用。MD1 缺失通过激活 ROS 介导的 MAPK 信号通路夸大了 HFpEF 中的心肌细胞自噬。MD1 丢失在体内和体外激活了 p38-MAPK 通路。在用 ROS 清除剂 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 或 p38 抑制剂 SB203580 预处理的细胞中，醛固酮介导的心肌细胞自噬受到显着抑制。此外，自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 的抑制在体内和体外抵消了醛固酮诱导的 MD1-KO 小鼠和细胞自噬的加重作用。我们的结果验证了 MD1 在 HFpEF 发病机制中的关键作用。MD1 缺失通过激活 ROS 介导的 MAPK 信号通路夸大了 HFpEF 中的心肌细胞自噬。自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 的抑制作用抵消了醛固酮诱导的 MD1-KO 小鼠和细胞体内和体外自噬的加重作用。我们的结果验证了 MD1 在 HFpEF 发病机制中的关键作用。MD1 缺失通过激活 ROS 介导的 MAPK 信号通路夸大了 HFpEF 中的心肌细胞自噬。自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 的抑制作用抵消了醛固酮诱导的 MD1-KO 小鼠和细胞体内和体外自噬的加重作用。我们的结果验证了 MD1 在 HFpEF 发病机制中的关键作用。MD1 缺失通过激活 ROS 介导的 MAPK 信号通路夸大了 HFpEF 中的心肌细胞自噬。