Objective. Mitral valve prolapse (MVP) is a common cardiac valve disease, which affects 1 in 40 in the general population. Previous GWAS have identified six risk loci for MVP. But these loci explained only partially the genetic risk for MVP. We aim to identify additional risk loci for MVP by adding a dataset from the UK Biobank. Approaches and Results. We re-analyzed 1,007/1,469 cases and 479/862 controls from the MVP-France study and the MVP-Nantes study, respectively. We re-imputed genotypes using HRC and TOPMed, and found this latter to perform better in terms of accuracy in the lower ranges of minor allele frequency (MAF) below 0.1. We then incorporated 434 MVP cases and 4,527 controls from the UKBiobank and conducted a meta-analysis GWAS including ~2000 MVP cases and over 6,800 controls for ~8 million genotyped or imputed common SNPs (MAF>0.01). We replicated the association on chr2 and now provide a finer association map near TNS1. We identified three suggestive risk loci, all driven by common variants on Chr1 (SYT2), Chr8 (MSRA), and Chr19 (FBXO46). Gene-based association using MAGMA revealed 15 risk genes for MVP including GLIS1, TGFB2, ID2, TBX5, MSRA, and DMPK. Extensive functional annotation showed that genes associated with MVP are highly expressed in cardiovascular tissues, especially heart, and are involved in cardiac development and potentially aging. Conclusions. We report an updated meta-analysis GWAS for MVP using dense imputation coverage and an improved case-control sample. We describe several loci and genes with MVP spanning biological mechanisms highly relevant to MVP, especially during valve and heart development.

中文翻译：

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全基因组关联荟萃分析支持涉及瓣膜和心脏发育的基因与二尖瓣脱垂相关

目的。二尖瓣脱垂（MVP）是一种常见的心脏瓣膜疾病，在普通人群中占40分之一。先前的GWAS已为MVP确定了六个风险基因座。但是这些基因座仅部分解释了MVP的遗传风险。我们旨在通过添加来自英国生物银行的数据集来确定MVP的其他风险基因座。方法和结果。我们分别从法国MVP研究和MVP-Nantes研究中分别重新分析了1,007 / 1,469例病例和479/862对照。我们使用HRC和TOPMed重新估算了基因型，发现后者在低于0.1的次要等位基因频率（MAF）的较低范围内在准确性方面表现更好。然后，我们纳入了UKBiobank的434例MVP病例和4,527例对照，并进行了荟萃分析GWAS，包括约2000例MVP病例和6,800例对照，涉及约800万个基因分型或估算的常见SNP（MAF> 0.01）。我们在chr2上复制了关联，现在在TNS1附近提供了更好的关联图。我们确定了三个提示性风险基因座，它们均由Chr1（SYT2），Chr8（MSRA）和Chr19（FBXO46）的常见变体驱动。使用MAGMA的基于基因的关联揭示了15个MVP风险基因，包括GLIS1，TGFB2，ID2，TBX5，MSRA和DMPK。广泛的功能注释显示，与MVP相关的基因在心血管组织（尤其是心脏）中高表达，并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。我们在chr2上复制了关联，现在在TNS1附近提供了更好的关联图。我们确定了三个提示性风险基因座，它们均由Chr1（SYT2），Chr8（MSRA）和Chr19（FBXO46）的常见变体驱动。使用MAGMA的基于基因的关联揭示了15个MVP风险基因，包括GLIS1，TGFB2，ID2，TBX5，MSRA和DMPK。广泛的功能注释显示与MVP相关的基因在心血管组织（尤其是心脏）中高度表达，并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。我们在chr2上复制了关联，现在在TNS1附近提供了更好的关联图。我们确定了三个提示性风险基因座，它们均由Chr1（SYT2），Chr8（MSRA）和Chr19（FBXO46）的常见变体驱动。使用MAGMA的基于基因的关联揭示了15个MVP风险基因，包括GLIS1，TGFB2，ID2，TBX5，MSRA和DMPK。广泛的功能注释显示与MVP相关的基因在心血管组织（尤其是心脏）中高度表达，并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。我们确定了三个提示性风险基因座，它们均由Chr1（SYT2），Chr8（MSRA）和Chr19（FBXO46）的常见变体驱动。使用MAGMA的基于基因的关联揭示了15个MVP风险基因，包括GLIS1，TGFB2，ID2，TBX5，MSRA和DMPK。广泛的功能注释显示与MVP相关的基因在心血管组织（尤其是心脏）中高度表达，并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。我们确定了三个提示性风险基因座，它们均由Chr1（SYT2），Chr8（MSRA）和Chr19（FBXO46）的常见变体驱动。使用MAGMA的基于基因的关联揭示了15个MVP风险基因，包括GLIS1，TGFB2，ID2，TBX5，MSRA和DMPK。广泛的功能注释显示与MVP相关的基因在心血管组织（尤其是心脏）中高度表达，并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。使用MAGMA的基于基因的关联揭示了15个MVP风险基因，包括GLIS1，TGFB2，ID2，TBX5，MSRA和DMPK。广泛的功能注释显示与MVP相关的基因在心血管组织（尤其是心脏）中高度表达，并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。使用MAGMA的基于基因的关联揭示了15个MVP风险基因，包括GLIS1，TGFB2，ID2，TBX5，MSRA和DMPK。广泛的功能注释显示与MVP相关的基因在心血管组织（尤其是心脏）中高度表达，并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。并参与心脏发育和潜在的衰老。结论。我们报告了使用密集插补覆盖率和改进的病例对照样本的MVP更新的荟萃分析GWAS。我们描述了几个具有MVP的基因座和基因，它们跨越了与MVP高度相关的生物学机制，尤其是在瓣膜和心脏发育过程中。