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Dual Roles of PU.1 in the Expression of PD-L2: Direct Transactivation with IRF4 and Indirect Epigenetic Regulation
The Journal of Immunology ( IF 4.4 ) Pub Date : 2020-07-01 , DOI: 10.4049/jimmunol.1901008 Keito Inaba 1, 2 , Takuya Yashiro 1 , Ikumi Hiroki 1 , Ryosuke Watanabe 1 , Kazumi Kasakura 1 , Chiharu Nishiyama 3
The Journal of Immunology ( IF 4.4 ) Pub Date : 2020-07-01 , DOI: 10.4049/jimmunol.1901008 Keito Inaba 1, 2 , Takuya Yashiro 1 , Ikumi Hiroki 1 , Ryosuke Watanabe 1 , Kazumi Kasakura 1 , Chiharu Nishiyama 3
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Key Points PU.1 and IRF4 are required for PD-L2 expression in dendritic cells. PU.1 and IRF4 transactivate the Pdcd1lg2 gene via direct binding to an EICE sequence. PU.1 is involved in the p300-mediated histone acetylation of the Pdcd1lg2 gene. Visual Abstract PD-L2, which has been identified as a PD-1 ligand, is specifically expressed in dendritic cells (DCs) and macrophages. The transcription factors that determine the cell type-specific expression of PD-L2 are largely unknown, although PD-1 and its ligands, which have been shown to play important roles in T cell suppression, have been vigorously analyzed in the field of cancer immunology. To reveal the mechanism by which Pdcd1lg2 gene expression is regulated, we focused on DCs, which play key roles in innate and acquired immunity. The knockdown of the hematopoietic cell–specific transcription factors PU.1 and IRF4 decreased PD-L2 expression in GM-CSF–induced mouse bone marrow–derived DCs. Chromatin immunoprecipitation assays, luciferase assays, and electrophoretic mobility shift assays demonstrated that PU.1 and IRF4 bound directly to the Pdcd1lg2 gene via an Ets-IRF composite element sequence and coordinately transactivated the Pdcd1lg2 gene. Furthermore, PU.1 knockdown reduced the histone acetylation of the Pdcd1lg2 gene. The knockdown of the typical histone acetyltransferase p300, which has been reported to interact with PU.1, decreased the expression and H3K27 acetylation of the Pdcd1lg2 gene. GM-CSF stimulation upregulated the Pdcd1lg2 gene expression, which was accompanied by an increase in PU.1 binding and histone acetylation in Flt3L-generated mouse bone marrow–derived DCs. The involvement of PU.1, IRF4, and p300 were also observed in mouse splenic DCs. Overall, these results indicate that PU.1 positively regulates Pdcd1lg2 gene expression as a transactivator and an epigenetic regulator in DCs.
中文翻译:
PU.1 在 PD-L2 表达中的双重作用:IRF4 直接反式激活和间接表观遗传调控
关键点 PU.1 和 IRF4 是树突状细胞中 PD-L2 表达所必需的。PU.1 和 IRF4 通过与 EICE 序列的直接结合来反式激活 Pdcd1lg2 基因。PU.1 参与 p300 介导的 Pdcd1lg2 基因组蛋白乙酰化。Visual Abstract PD-L2 已被鉴定为 PD-1 配体,在树突细胞 (DC) 和巨噬细胞中特异性表达。决定 PD-L2 细胞类型特异性表达的转录因子在很大程度上是未知的,尽管 PD-1 及其配体已被证明在 T 细胞抑制中发挥重要作用,但已在癌症免疫学领域进行了大量分析. 为了揭示 Pdcd1lg2 基因表达的调控机制,我们重点研究了在先天性和获得性免疫中起关键作用的 DC。造血细胞特异性转录因子 PU.1 和 IRF4 的敲低降低了 GM-CSF 诱导的小鼠骨髓衍生 DC 中 PD-L2 的表达。染色质免疫沉淀测定、荧光素酶测定和电泳迁移率变化测定表明,PU.1 和 IRF4 通过 Ets-IRF 复合元件序列直接与 Pdcd1lg2 基因结合,并协同反式激活 Pdcd1lg2 基因。此外,PU.1 组合式减少了 Pdcd1lg2 基因的组蛋白乙酰化。据报道,与 PU.1 相互作用的典型组蛋白乙酰转移酶 p300 的敲低降低了 Pdcd1lg2 基因的表达和 H3K27 乙酰化。GM-CSF 刺激上调 Pdcd1lg2 基因表达,伴随着 PU 的增加。1 Flt3L 产生的小鼠骨髓来源的 DC 中的结合和组蛋白乙酰化。在小鼠脾脏 DC 中也观察到 PU.1、IRF4 和 p300 的参与。总体而言,这些结果表明 PU.1 作为 DC 中的反式激活因子和表观遗传调节因子正向调节 Pdcd1lg2 基因表达。
更新日期:2020-07-01
中文翻译:
PU.1 在 PD-L2 表达中的双重作用:IRF4 直接反式激活和间接表观遗传调控
关键点 PU.1 和 IRF4 是树突状细胞中 PD-L2 表达所必需的。PU.1 和 IRF4 通过与 EICE 序列的直接结合来反式激活 Pdcd1lg2 基因。PU.1 参与 p300 介导的 Pdcd1lg2 基因组蛋白乙酰化。Visual Abstract PD-L2 已被鉴定为 PD-1 配体,在树突细胞 (DC) 和巨噬细胞中特异性表达。决定 PD-L2 细胞类型特异性表达的转录因子在很大程度上是未知的,尽管 PD-1 及其配体已被证明在 T 细胞抑制中发挥重要作用,但已在癌症免疫学领域进行了大量分析. 为了揭示 Pdcd1lg2 基因表达的调控机制,我们重点研究了在先天性和获得性免疫中起关键作用的 DC。造血细胞特异性转录因子 PU.1 和 IRF4 的敲低降低了 GM-CSF 诱导的小鼠骨髓衍生 DC 中 PD-L2 的表达。染色质免疫沉淀测定、荧光素酶测定和电泳迁移率变化测定表明,PU.1 和 IRF4 通过 Ets-IRF 复合元件序列直接与 Pdcd1lg2 基因结合,并协同反式激活 Pdcd1lg2 基因。此外,PU.1 组合式减少了 Pdcd1lg2 基因的组蛋白乙酰化。据报道,与 PU.1 相互作用的典型组蛋白乙酰转移酶 p300 的敲低降低了 Pdcd1lg2 基因的表达和 H3K27 乙酰化。GM-CSF 刺激上调 Pdcd1lg2 基因表达,伴随着 PU 的增加。1 Flt3L 产生的小鼠骨髓来源的 DC 中的结合和组蛋白乙酰化。在小鼠脾脏 DC 中也观察到 PU.1、IRF4 和 p300 的参与。总体而言,这些结果表明 PU.1 作为 DC 中的反式激活因子和表观遗传调节因子正向调节 Pdcd1lg2 基因表达。