DNA methylation is an essential epigenetic mechanism used by cells to regulate gene expression. Interestingly, DNA replication, a function necessary for cell division, disrupts the methylation pattern. Since perturbed methylation patterns are associated with aberrant gene expression and many diseases, including cancer, restoration of the correct pattern following DNA replication is crucial. However, the exact mechanisms of this restoration remain under investigation. DNA methyltransferases (Dnmts) perform methylation by adding a methyl group to cytosines at CpG sites in the DNA. These CpG sites are found in regions of high density, termed CpG islands (CGIs), and regions of low density in the genome. Nearly, every CpG site in a CGI has the same state, either methylated or unmethylated, and almost all CpG sites in regions of low CpG density are methylated. We propose a stochastic model for the dynamics of the post-replicative restoration of methylation patterns. The model considers the recruitment of Dnmts and demethylating enzymes to regions of hyper- and hypomethylation, respectively. The model also includes the interaction between Dnmt1 and PCNA, an enzyme that localizes Dnmt1 to the replication complex. Using our model, we predict that the methylation of regions of DNA can be bistable. Further, we predict that recruitment mechanisms maintain methylation in CGIs, whereas the Dnmt1–PCNA interaction maintains methylation in low-density regions.

中文翻译：

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体细胞中 DNA 甲基化模式遗传的数学模型

DNA 甲基化是细胞用来调节基因表达的重要表观遗传机制。有趣的是，DNA 复制是细胞分裂所必需的功能，它破坏了甲基化模式。由于扰动的甲基化模式与异常基因表达和许多疾病（包括癌症）有关，因此 DNA 复制后正确模式的恢复至关重要。然而，这种恢复的确切机制仍在调查中。DNA 甲基转移酶 (Dnmts) 通过向 DNA 中 CpG 位点的胞嘧啶添加甲基来进行甲基化。这些 CpG 位点位于基因组中称为 CpG 岛 (CGI) 的高密度区域和低密度区域。几乎，CGI 中的每个 CpG 位点都具有相同的状态，甲基化或未甲基化，并且几乎所有低 CpG 密度区域的 CpG 位点都被甲基化。我们为甲基化模式的复制后恢复动态提出了一个随机模型。该模型分别考虑将 Dnmts 和去甲基化酶募集到高甲基化和低甲基化区域。该模型还包括 Dnmt1 和 PCNA 之间的相互作用，PCNA 是一种将 Dnmt1 定位到复制复合体的酶。使用我们的模型，我们预测 DNA 区域的甲基化可以是双稳态的。此外，我们预测募集机制维持 CGI 中的甲基化，而 Dnmt1-PCNA 相互作用维持低密度区域的甲基化。该模型分别考虑将 Dnmts 和去甲基化酶募集到高甲基化和低甲基化区域。该模型还包括 Dnmt1 和 PCNA 之间的相互作用，PCNA 是一种将 Dnmt1 定位到复制复合体的酶。使用我们的模型，我们预测 DNA 区域的甲基化可以是双稳态的。此外，我们预测募集机制维持 CGI 中的甲基化，而 Dnmt1-PCNA 相互作用维持低密度区域的甲基化。该模型分别考虑将 Dnmts 和去甲基化酶募集到高甲基化和低甲基化区域。该模型还包括 Dnmt1 和 PCNA 之间的相互作用，PCNA 是一种将 Dnmt1 定位到复制复合体的酶。使用我们的模型，我们预测 DNA 区域的甲基化可以是双稳态的。此外，我们预测募集机制维持 CGI 中的甲基化，而 Dnmt1-PCNA 相互作用维持低密度区域的甲基化。