Hepatitis D virus (HDV) infection may induce fulminant hepatitis in chronic hepatitis B patients (CHB) or rapid progression of CHB to cirrhosis or hepatocellular carcinoma. There is no effective treatment for HDV infection. HDV encodes small delta antigens (S-HDAg) and large delta antigens (L-HDAg). S-HDAg is essential for HDV replication. Prenylated L-HDAg plays a key role in HDV assembly. Previous studies indicate that L-HDAg transactivates transforming growth factor beta (TGF-β) and induces epithelial-mesenchymal transition (EMT), possibly leading to liver fibrosis. However, the mechanism is unclear. The mechanisms of the activation of Twist promoter by L-HDAg were investigated by luciferase reporter assay, chromatin immunoprecipitation, and co-immunoprecipitation analysis. ELISA and Western blotting were used to analyze L-HDAg prenylation, TGF-β secretion, expression of EMT markers, and to evaluate efficacy of statins for HDV treatment. We found that L-HDAg activated Twist expression, TGF-β expression and consequently induced EMT, based on its interaction with Smad3 on Twist promoter. The treatment of statin, a prenylation inhibitor, resulted in reduction of Twist promoter activity, TGF-β expression, and EMT, and reduces the release of HDV virions into the culture medium. We demonstrate that L-HDAg activates EMT via Twist and TGF-β activation. Treatment with statins suppressed Twist expression, and TGF-β secretion, leading to downregulation of EMT. Our findings clarify the mechanism of HDV-induced EMT, and provide a basis for possible novel therapeutic strategies against HDV infection.

中文翻译：

---

他汀抑制大的肝炎三角洲抗原-Smad3-扭转介导的上皮-间质转化和D型肝炎病毒的分泌

丁型肝炎病毒（HDV）感染可能导致慢性乙型肝炎患者（CHB）患上暴发性肝炎或CHB迅速发展为肝硬化或肝细胞癌。目前尚无有效的HDV感染治疗方法。HDV编码小三角洲抗原（S-HDAg）和大三角洲抗原（L-HDAg）。S-HDAg对于HDV复制至关重要。戊烯基化的L-HDAg在HDV组装中起关键作用。先前的研究表明，L-HDAg可激活转化生长因子β（TGF-β），并诱导上皮-间质转化（EMT），可能导致肝纤维化。但是，机制尚不清楚。通过荧光素酶报告基因分析，染色质免疫沉淀和免疫共沉淀分析研究了L-HDAg激活Twist启动子的机制。ELISA和Western印迹法分析L-HDAg的异戊烯基化，TGF-β的分泌，EMT标记的表达以及他汀类药物对HDV治疗的疗效。我们发现，L-HDAg与Twist启动子上的Smad3相互作用，从而激活了Twist表达，TGF-β表达并因此诱导了EMT。他汀类药物（一种异戊酸酯化抑制剂）的处理导致Twist启动子活性，TGF-β表达和EMT降低，并减少了HDV病毒粒子向培养基中的释放。我们证明L-HDAg通过Twist和TGF-β激活激活EMT。他汀类药物的治疗抑制了Twist的表达和TGF-β的分泌，导致EMT的下调。我们的发现阐明了HDV诱发的EMT的机制，并为可能针对HDV感染的新型治疗策略提供了基础。我们发现，L-HDAg与Twist启动子上的Smad3相互作用，从而激活了Twist表达，TGF-β表达并因此诱导了EMT。他汀类药物（一种异戊酸酯化抑制剂）的处理导致Twist启动子活性，TGF-β表达和EMT降低，并减少了HDV病毒粒子向培养基中的释放。我们证明L-HDAg通过Twist和TGF-β激活激活EMT。他汀类药物的治疗抑制了Twist的表达和TGF-β的分泌，导致EMT的下调。我们的发现阐明了HDV诱发的EMT的机制，并为可能针对HDV感染的新型治疗策略提供了基础。我们发现，L-HDAg与Twist启动子上的Smad3相互作用，从而激活了Twist表达，TGF-β表达并因此诱导了EMT。他汀类药物（一种异戊酸酯化抑制剂）的处理导致Twist启动子活性，TGF-β表达和EMT降低，并减少了HDV病毒粒子向培养基中的释放。我们证明L-HDAg通过Twist和TGF-β激活激活EMT。他汀类药物的治疗抑制了Twist的表达和TGF-β的分泌，导致EMT的下调。我们的发现阐明了HDV诱导的EMT的机制，并为可能针对HDV感染的新型治疗策略提供了基础。导致扭曲启动子活性，TGF-β表达和EMT降低，并减少了HDV病毒粒子向培养基中的释放。我们证明L-HDAg通过Twist和TGF-β激活激活EMT。他汀类药物的治疗抑制了Twist的表达和TGF-β的分泌，导致EMT的下调。我们的发现阐明了HDV诱发的EMT的机制，并为可能针对HDV感染的新型治疗策略提供了基础。导致扭曲启动子活性，TGF-β表达和EMT降低，并减少了HDV病毒粒子向培养基中的释放。我们证明L-HDAg通过Twist和TGF-β激活激活EMT。他汀类药物的治疗抑制了Twist的表达和TGF-β的分泌，导致EMT的下调。我们的发现阐明了HDV诱发的EMT的机制，并为可能针对HDV感染的新型治疗策略提供了基础。