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CTL Clonotypes with Higher TCR Affinity Have Better Ability to Reduce the HIV Latent Reservoir
The Journal of Immunology ( IF 4.4 ) Pub Date : 2020-06-26 , DOI: 10.4049/jimmunol.1900811
Noemia S Lima 1, 2, 3 , Hiroshi Takata 1, 2, 4 , Szu-Han Huang 5, 6 , Alexander Haregot 1, 2 , Julie Mitchell 1, 2, 4 , Stephen Blackmore 1, 2 , Ayanna Garland 1, 2 , Aaron Sy 1, 2 , Pearline Cartwright 7 , Jean-Pierre Routy 8 , Nelson L Michael 1 , Victor Appay 9, 10 , R Brad Jones 5, 6 , Lydie Trautmann 2, 4, 11
Affiliation  

Key Points TCR affinity is associated with CTL ability to kill reactivated HIV-infected cells. Ag sensitivity correlates with CTL killing capacity. Clonal selection of high-affinity clonotypes may contribute to HIV control. Visual Abstract The success of the shock and kill strategy for the HIV cure depends both on the reactivation of the latent reservoir and on the ability of the immune system to eliminate infected cells. As latency reversal alone has not shown any impact in the size of the latent reservoir, ensuring that effector CTLs are able to recognize and kill HIV-infected cells could contribute to reservoir reduction. In this study, we investigated which functional aspects of human CTLs are associated with a better capacity to kill HIV-infected CD4+ T cells. We isolated Gag- and Nef-specific CTL clones with different TCR sequences from the PBMC of donors in acute and chronic infection. High-affinity clonotypes that showed IFN-γ production preserved even when the CD8 coreceptor was blocked, and clones with high Ag sensitivity exhibited higher efficiency at reducing the latent reservoir. Although intrinsic cytotoxic capacity did not differ according to TCR affinity, clonotypes with high TCR affinity showed a better ability to kill HIV-infected CD4+ T cells obtained from in vivo–infected PBMC and subjected to viral reactivation. Strategies aiming to specifically boost and maintain long-living memory CTLs with high TCR affinity in vivo prior to latency-reversing treatment might improve the efficacy of the shock and kill approach to reduce the latent reservoir.

中文翻译:

具有更高TCR亲和力的CTL克隆型具有更好的减少HIV潜伏库的能力

关键点 TCR 亲和力与 CTL 杀死重新激活的 HIV 感染细胞的能力有关。Ag 敏感性与 CTL 杀伤能力相关。高亲和力克隆型的克隆选择可能有助于 HIV 控制。视觉摘要 用于 HIV 治愈的休克和杀死策略的成功取决于潜在储存库的重新激活和免疫系统消除受感染细胞的能力。由于单独的延迟逆转并未显示出对潜在储库大小的任何影响,因此确保效应 CTL 能够识别和杀死 HIV 感染的细胞可能有助于减少储库。在这项研究中,我们调查了人类 CTL 的哪些功能方面与更好地杀死 HIV 感染的 CD4+ T 细胞的能力相关。我们从急性和慢性感染的供体的 PBMC 中分离出具有不同 TCR 序列的 Gag 和 Nef 特异性 CTL 克隆。即使 CD8 辅助受体被阻断,显示 IFN-γ 产生的高亲和力克隆型也能保留下来,并且具有高 Ag 敏感性的克隆在减少潜在储库方面表现出更高的效率。尽管内在细胞毒性能力不因 TCR 亲和力而异,但具有高 TCR 亲和力的克隆型显示出更好的杀死从体内感染的 PBMC 获得并经受病毒再激活的 HIV 感染 CD4+ T 细胞的能力。旨在在延迟逆转治疗之前在体内特异性增强和维持具有高 TCR 亲和力的长寿命记忆 CTL 的策略可能会提高休克和杀死方法的功效,以减少潜在的储库。即使 CD8 辅助受体被阻断,显示 IFN-γ 产生的高亲和力克隆型也能保留下来,并且具有高 Ag 敏感性的克隆在减少潜在储库方面表现出更高的效率。尽管内在细胞毒性能力不因 TCR 亲和力而异,但具有高 TCR 亲和力的克隆型显示出更好的杀死从体内感染的 PBMC 获得并经受病毒再激活的 HIV 感染 CD4+ T 细胞的能力。旨在在延迟逆转治疗之前在体内特异性增强和维持具有高 TCR 亲和力的长寿命记忆 CTL 的策略可能会提高休克和杀死方法的功效,以减少潜在的储库。即使 CD8 辅助受体被阻断,显示 IFN-γ 产生的高亲和力克隆型也能保留下来,并且具有高 Ag 敏感性的克隆在减少潜在储库方面表现出更高的效率。尽管内在细胞毒性能力不因 TCR 亲和力而异,但具有高 TCR 亲和力的克隆型显示出更好的杀死从体内感染的 PBMC 获得并经受病毒再激活的 HIV 感染 CD4+ T 细胞的能力。旨在在延迟逆转治疗之前在体内特异性增强和维持具有高 TCR 亲和力的长寿命记忆 CTL 的策略可能会提高休克和杀死方法的功效,以减少潜在的储库。并且具有高 Ag 敏感性的克隆在减少潜在储库方面表现出更高的效率。尽管内在细胞毒性能力不因 TCR 亲和力而异,但具有高 TCR 亲和力的克隆型显示出更好的杀死从体内感染的 PBMC 获得并经受病毒再激活的 HIV 感染 CD4+ T 细胞的能力。旨在在延迟逆转治疗之前在体内特异性增强和维持具有高 TCR 亲和力的长寿命记忆 CTL 的策略可能会提高休克和杀死方法的功效,以减少潜在的储库。并且具有高 Ag 敏感性的克隆在减少潜在储库方面表现出更高的效率。尽管内在细胞毒性能力不因 TCR 亲和力而异,但具有高 TCR 亲和力的克隆型显示出更好的杀死从体内感染的 PBMC 获得并经受病毒再激活的 HIV 感染 CD4+ T 细胞的能力。旨在在延迟逆转治疗之前在体内特异性增强和维持具有高 TCR 亲和力的长寿命记忆 CTL 的策略可能会提高休克和杀死方法的功效,以减少潜在的储库。
更新日期:2020-06-26
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