Activation of glial cells (including microglia and astrocytes) appears central to the initiation and progression of neuroinflammation in Alzheimer’s disease (AD). The low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) is a major receptor for amyloid-β (Aβ), which plays a critical role in AD pathogenesis. LRP1 regulates inflammatory response by modulating the release of pro-inflammatory cytokines and phagocytosis. However, the effects of LRP1 on microglia- and astrocytic cell-mediated neuroinflammation and their underlying mechanisms in AD remain unclear. Therefore, using APP/PS1 transgenic mice, we found that LRP1 is downregulated during disease progression. Silencing of brain LRP1 markedly exacerbated AD-related neuropathology including Aβ deposition, neuroinflammation, and synaptic and neuronal loss, which was accompanied by a decline in spatial cognitive ability. Further mechanistic study revealed that silencing of LRP1 initiated neuroinflammation by increasing microgliosis and astrogliosis, enhancing pro-inflammatory cytokine production, and regulating toll-like receptor 4 (TLR4)-mediated activation of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathways. Taken together, these findings indicated that LRP1 suppresses microglia and astrocytic cell activation by modulating TLR4/NF-κB/MAPK signaling pathways. Our results further provide insights into the role of LRP1 in AD pathogenesis and highlight LRP1 as a potential therapeutic target for the treatment of AD.

胶质细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活似乎是阿尔茨海默氏病（AD）中神经炎症开始和进展的关键。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是淀粉样β（Aβ）的主要受体，在AD发病机理中起关键作用。LRP1通过调节促炎性细胞因子的释放和吞噬作用来调节炎症反应。但是，LRP1对小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎症的影响及其在AD中的潜在机制仍不清楚。因此，使用APP / PS1转基因小鼠，我们发现LRP1在疾病进展过程中被下调。大脑LRP1沉默显着加剧了与AD相关的神经病理，包括Aβ沉积，神经炎症，突触和神经元丢失，伴随着空间认知能力的下降。进一步的机理研究表明，LRP1沉默通过增加小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，增强促炎性细胞因子的产生以及调节Toll样受体4（TLR4）介导的核因子-κB（NF-κB）和有丝分裂原-的激活而引发神经炎症。激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路。综上所述，这些发现表明LRP1通过调节TLR4 /NF-κB/ MAPK信号通路抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。我们的结果进一步提供了LRP1在AD发病机理中的作用的见解，并突出了LRP1作为AD治疗的潜在治疗靶标。进一步的机理研究表明，LRP1沉默通过增加小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，增强促炎性细胞因子的产生以及调节Toll样受体4（TLR4）介导的核因子-κB（NF-κB）和有丝分裂原-的激活而引发神经炎症。激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路。综上所述，这些发现表明LRP1通过调节TLR4 /NF-κB/ MAPK信号通路抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。我们的结果进一步提供了LRP1在AD发病机理中的作用的见解，并突出了LRP1作为AD治疗的潜在治疗靶标。进一步的机理研究表明，LRP1沉默通过增加小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，增强促炎性细胞因子的产生以及调节Toll样受体4（TLR4）介导的核因子-κB（NF-κB）和有丝分裂原-的激活而引发神经炎症。激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路。综上所述，这些发现表明LRP1通过调节TLR4 /NF-κB/ MAPK信号通路抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。我们的结果进一步提供了LRP1在AD发病机理中的作用的见解，并突出了LRP1作为AD治疗的潜在治疗靶标。并调节Toll样受体4（TLR4）介导的核因子-κB（NF-κB）和有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活。综上所述，这些发现表明LRP1通过调节TLR4 /NF-κB/ MAPK信号通路抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。我们的结果进一步提供了LRP1在AD发病机理中的作用的见解，并突出了LRP1作为AD治疗的潜在治疗靶标。并调节Toll样受体4（TLR4）介导的核因子-κB（NF-κB）和有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活。综上所述，这些发现表明LRP1通过调节TLR4 /NF-κB/ MAPK信号通路抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。我们的结果进一步提供了LRP1在AD发病机理中的作用的见解，并突出了LRP1作为AD治疗的潜在治疗靶标。