Matrix metalloproteinase 13 (MMP13) is indispensable for normal skeletal development and is also a principal proteinase responsible for articular joint pathologies. MMP13 mRNA level needs to be tightly regulated in both positive and negative manners to achieve normal development and also to prevent joint destruction. We showed previously that Kruppel-like factor 4 (KLF4) strongly induces the expression of members of the MMP family of genes including that for MMP13 in cultured chondrocytes. Through expression-based screening of approximately 400 compounds, we identified several that efficiently downregulated MMP13 gene expression induced by KLF4. Compounds grouped as topoisomerase inhibitors (transcriptional inhibitors) downregulated MMP13 expression levels, which proved the validity of our screening method. In this screening, trichostatin A (TSA) was identified as one of the most potent repressors. Mechanistically, increased MMP13 mRNA levels induced by KLF4 were not mainly caused by increased rates of RNA polymerase II–mediated MMP13 transcription, but arose from escaping mRNA decay. TSA treatment almost completely blunted the effect of KLF4. Importantly, KLF4 was detected in chondrocytes at the joint destruction sites in a rodent model of osteoarthritis. Our results partially explain how KLF4 regulates numerous proteinase gene expressions simultaneously in chondrocytes. Also, these observations suggest that modulation of KLF4 activity or expression could be a novel therapeutic target for osteoarthritis.

中文翻译：

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Kruppel 样因子 4 通过 mRNA 稳定上调软骨细胞中基质金属蛋白酶 13 的表达

基质金属蛋白酶 13 (MMP13) 是正常骨骼发育必不可少的，也是导致关节病变的主要蛋白酶。MMP13 mRNA 水平需要以积极和消极的方式严格调节以实现正常发育并防止关节破坏。我们之前表明 Kruppel 样因子 4 (KLF4) 强烈诱导 MMP 基因家族成员的表达，包括 MMP13 在培养的软骨细胞中的表达。通过对大约 400 种化合物的基于表达的筛选，我们确定了几种有效下调 KLF4 诱导的 MMP13 基因表达的化合物。归类为拓扑异构酶抑制剂（转录抑制剂）的化合物下调 MMP13 表达水平，这证明了我们筛选方法的有效性。在这次放映中，曲古抑菌素 A (TSA) 被确定为最有效的阻遏物之一。从机制上讲，由 KLF4 诱导的 MMP13 mRNA 水平增加主要不是由 RNA 聚合酶 II 介导的 MMP13 转录率增加引起的，而是由逃避 mRNA 衰变引起的。TSA 处理几乎完全减弱了 KLF4 的作用。重要的是，在啮齿动物骨关节炎模型的关节破坏部位的软骨细胞中检测到 KLF4。我们的结果部分解释了 KLF4 如何同时调节软骨细胞中的众多蛋白酶基因表达。此外，这些观察结果表明，KLF4 活性或表达的调节可能是骨关节炎的新治疗靶点。KLF4 诱导的 MMP13 mRNA 水平增加主要不是由 RNA 聚合酶 II 介导的 MMP13 转录率增加引起的，而是由逃避 mRNA 衰变引起的。TSA 处理几乎完全减弱了 KLF4 的作用。重要的是，在啮齿动物骨关节炎模型的关节破坏部位的软骨细胞中检测到 KLF4。我们的结果部分解释了 KLF4 如何同时调节软骨细胞中的众多蛋白酶基因表达。此外，这些观察结果表明，KLF4 活性或表达的调节可能是骨关节炎的新治疗靶点。KLF4 诱导的 MMP13 mRNA 水平增加主要不是由 RNA 聚合酶 II 介导的 MMP13 转录率增加引起的，而是由逃避 mRNA 衰变引起的。TSA 处理几乎完全减弱了 KLF4 的作用。重要的是，在啮齿动物骨关节炎模型的关节破坏部位的软骨细胞中检测到 KLF4。我们的结果部分解释了 KLF4 如何同时调节软骨细胞中的众多蛋白酶基因表达。此外，这些观察结果表明，KLF4 活性或表达的调节可能是骨关节炎的新治疗靶点。我们的结果部分解释了 KLF4 如何同时调节软骨细胞中的众多蛋白酶基因表达。此外，这些观察结果表明，KLF4 活性或表达的调节可能是骨关节炎的新治疗靶点。我们的结果部分解释了 KLF4 如何同时调节软骨细胞中的众多蛋白酶基因表达。此外，这些观察结果表明，KLF4 活性或表达的调节可能是骨关节炎的新治疗靶点。