Tau is a microtubule-associated protein with an intrinsically unstructured conformation. Tau is subjected to several pathological post-translational modifications (PTMs), leading to its loss of interaction with microtubules and accumulation as neurofibrillary tangles (NFTs) in neurons. Tau aggregates impede functions of endoplasmic reticulum and mitochondria leading to the generation of oxidative stress and in turn amplifying the Tau aggregation. Tau is channelled to chaperones for folding into their native form, which otherwise causes its degradation and clearance. Cellular response triggers the activation of ubiquitin–proteasome system or autophagy to facilitate Tau degradation, based on the PTMs or mutations associated with Tau. Further, autophagy can be selective where Hsc70 interacts with Tau in monomeric, oligomeric and aggregated form and drives its clearance by chaperone-mediated autophagy pathway (CMA). Lysosome-associated membrane proteins-2A (LAMP-2A) is the key player of CMA that recognises Hsc70-Tau complex and triggers the downstream cascade. Thus, it becomes challenging for mutant Tau to be cleared by CMA as it loses its affinity for Hsc70 and LAMP-2A. In such a scenario, Tau might be degraded by macroautophagy otherwise sequestered by aggresomes. Henceforth, the degradation of Tau and its blockage that is associated with various PTMs of Tau would explain the dynamics of Tau degradation or accumulation in AD. Further, unveiling the role of accessory proteins involved in these degradation pathways would help in understanding their loss of function and preventing Tau clearance.

Tau 是一种微管相关蛋白，具有固有的非结构化构象。Tau 受到多种病理性翻译后修饰 (PTM)，导致其失去与微管的相互作用并在神经元中积累为神经原纤维缠结 (NFT)。Tau 聚集体阻碍内质网和线粒体的功能，导致氧化应激的产生，进而放大 Tau 聚集体。Tau 被引导至分子伴侣以折叠成它们的天然形式，否则会导致其降解和清除。基于与 Tau 相关的 PTM 或突变，细胞反应触发泛素-蛋白酶体系统或自噬的激活，以促进 Tau 降解。此外，自噬可以是选择性的，其中 Hsc70 与单体中的 Tau 相互作用，寡聚和聚集形式并通过分子伴侣介导的自噬途径 (CMA) 驱动其清除。溶酶体相关膜蛋白-2A (LAMP-2A) 是 CMA 的关键参与者，可识别 Hsc70-Tau 复合物并触发下游级联反应。因此，突变 Tau 被 CMA 清除变得具有挑战性，因为它失去了对 Hsc70 和 LAMP-2A 的亲和力。在这种情况下，Tau 可能会被巨自噬降解，否则会被聚集体隔离。此后，Tau 的降解及其与 Tau 的各种 PTM 相关的阻塞将解释 AD 中 Tau 降解或积累的动态。此外，揭示参与这些降解途径的辅助蛋白的作用将有助于了解它们的功能丧失和防止 Tau 清除。溶酶体相关膜蛋白-2A (LAMP-2A) 是 CMA 的关键参与者，可识别 Hsc70-Tau 复合物并触发下游级联反应。因此，突变 Tau 被 CMA 清除变得具有挑战性，因为它失去了对 Hsc70 和 LAMP-2A 的亲和力。在这种情况下，Tau 可能会被巨自噬降解，否则会被聚集体隔离。此后，Tau 的降解及其与 Tau 的各种 PTM 相关的阻塞将解释 AD 中 Tau 降解或积累的动态。此外，揭示参与这些降解途径的辅助蛋白的作用将有助于了解它们的功能丧失和防止 Tau 清除。溶酶体相关膜蛋白-2A (LAMP-2A) 是 CMA 的关键参与者，可识别 Hsc70-Tau 复合物并触发下游级联反应。因此，突变 Tau 被 CMA 清除变得具有挑战性，因为它失去了对 Hsc70 和 LAMP-2A 的亲和力。在这种情况下，Tau 可能会被巨自噬降解，否则会被聚集体隔离。此后，Tau 的降解及其与 Tau 的各种 PTM 相关的阻塞将解释 AD 中 Tau 降解或积累的动态。此外，揭示参与这些降解途径的辅助蛋白的作用将有助于了解它们的功能丧失和防止 Tau 清除。CMA 清除突变 Tau 变得具有挑战性，因为它失去了对 Hsc70 和 LAMP-2A 的亲和力。在这种情况下，Tau 可能会被巨自噬降解，否则会被聚集体隔离。此后，Tau 的降解及其与 Tau 的各种 PTM 相关的阻塞将解释 AD 中 Tau 降解或积累的动态。此外，揭示参与这些降解途径的辅助蛋白的作用将有助于了解它们的功能丧失和防止 Tau 清除。CMA 清除突变 Tau 变得具有挑战性，因为它失去了对 Hsc70 和 LAMP-2A 的亲和力。在这种情况下，Tau 可能会被巨自噬降解，否则会被聚集体隔离。此后，Tau 的降解及其与 Tau 的各种 PTM 相关的阻塞将解释 AD 中 Tau 降解或积累的动态。此外，揭示参与这些降解途径的辅助蛋白的作用将有助于了解它们的功能丧失和防止 Tau 清除。Tau 的降解及其与 Tau 的各种 PTM 相关的阻塞将解释 AD 中 Tau 降解或积累的动态。此外，揭示参与这些降解途径的辅助蛋白的作用将有助于了解它们的功能丧失和防止 Tau 清除。Tau 的降解及其与 Tau 的各种 PTM 相关的阻塞将解释 AD 中 Tau 降解或积累的动态。此外，揭示参与这些降解途径的辅助蛋白的作用将有助于了解它们的功能丧失和防止 Tau 清除。