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Neuroprotective effects of ammonium tetrathiomolybdate, a slow-release sulfide donor, in a rodent model of regional stroke
Intensive Care Medicine Experimental Pub Date : 2020-04-09 , DOI: 10.1186/s40635-020-00300-8
Bruna Pescador Mendonça , Juliano Dos Santos Cardoso , Monique Michels , Ana Carolina Vieira , Diogo Wendhausen , Andressa Manfredini , Mervyn Singer , Felipe Dal-Pizzol , Alex Dyson

Background Several therapeutic strategies to rescue the brain from ischemic injury have improved outcomes after stroke; however, there is no treatment as yet for reperfusion injury, the secondary damage caused by necessary revascularization. Recently we characterized ammonium tetrathiomolybdate (ATTM), a drug used as a copper chelator over many decades in humans, as a new class of sulfide donor that shows efficacy in preclinical injury models. We hypothesized that ATTM could confer neuroprotection in a relevant rodent model of regional stroke. Methods and results Brain ischemia was induced by transient (90-min) middle cerebral artery occlusion (tMCAO) in anesthetized Wistar rats. To mimic a clinical scenario, ATTM (or saline) was administered intravenously just prior to reperfusion. At 24 h or 7 days post-reperfusion, rats were assessed using functional (rotarod test, spontaneous locomotor activity), histological (infarct size), and molecular (anti-oxidant enzyme capacity, oxidative damage, and inflammation) outcome measurements. ATTM-treated animals showed improved functional activity at both 24 h and 7-days post-reperfusion, in parallel with a significant reduction in infarct size. These effects were additionally associated with increased brain antioxidant enzyme capacity, decreased oxidative damage, and a late (7-day) effect on pro-inflammatory cytokine levels and nitric oxide products. Conclusion ATTM confers significant neuroprotection that, along with its known safety profile in humans, provides encouragement for its development as a novel adjunct therapy for revascularization following stroke.

中文翻译:

四硫代钼酸铵(一种缓释硫化物供体)在区域中风啮齿动物模型中的神经保护作用

背景 几种从缺血性损伤中拯救大脑的治疗策略改善了中风后的预后。然而,对于再灌注损伤(由必要的血运重建引起的继发性损伤)尚无治疗方法。最近,我们将四硫代钼酸铵 (ATTM)(一种在人类中用作铜螯合剂的药物)表征为一种新的硫化物供体,在临床前损伤模型中显示出疗效。我们假设 ATTM 可以在相关的区域中风啮齿动物模型中赋予神经保护作用。方法和结果 在麻醉的 Wistar 大鼠中,通过短暂(90 分钟)大脑中动脉闭塞 (tMCAO) 诱发脑缺血。为了模拟临床情况,在再灌注之前静脉注射 ATTM(或生理盐水)。再灌注后 24 小时或 7 天,使用功能(旋转杆试验、自发运动活动)、组织学(梗死面积)和分子(抗氧化酶能力、氧化损伤和炎症)结果测量评估大鼠。ATTM 治疗的动物在再灌注后 24 小时和 7 天均显示出改善的功能活动,同时梗死面积显着减少。这些作用还与脑抗氧化酶能力增加、氧化损伤减少以及对促炎细胞因子水平和一氧化氮产物的晚期(7 天)作用有关。结论 ATTM 具有显着的神经保护作用,连同其已知的人类安全性特征,为将其开发为中风后血运重建的新型辅助疗法提供了鼓励。组织学(梗死面积)和分子(抗氧化酶能力、氧化损伤和炎症)结果测量。ATTM 治疗的动物在再灌注后 24 小时和 7 天均显示出改善的功能活动,同时梗死面积显着减少。这些作用还与脑抗氧化酶能力增加、氧化损伤减少以及对促炎细胞因子水平和一氧化氮产物的晚期(7 天)作用有关。结论 ATTM 具有显着的神经保护作用,连同其已知的人类安全性特征,为将其开发为中风后血运重建的新型辅助疗法提供了鼓励。组织学(梗死面积)和分子(抗氧化酶能力、氧化损伤和炎症)结果测量。ATTM 治疗的动物在再灌注后 24 小时和 7 天均显示出改善的功能活动,同时梗死面积显着减少。这些作用还与脑抗氧化酶能力增加、氧化损伤减少以及对促炎细胞因子水平和一氧化氮产物的晚期(7 天)作用有关。结论 ATTM 具有显着的神经保护作用,连同其已知的人类安全性特征,为将其开发为中风后血运重建的新型辅助疗法提供了鼓励。ATTM 治疗的动物在再灌注后 24 小时和 7 天均显示出改善的功能活动,同时梗死面积显着减少。这些作用还与脑抗氧化酶能力增加、氧化损伤减少以及对促炎细胞因子水平和一氧化氮产物的晚期(7 天)作用有关。结论 ATTM 具有显着的神经保护作用,连同其已知的人类安全性特征,为将其开发为中风后血运重建的新型辅助疗法提供了鼓励。ATTM 治疗的动物在再灌注后 24 小时和 7 天均显示出改善的功能活动,同时梗死面积显着减少。这些作用还与脑抗氧化酶能力增加、氧化损伤减少以及对促炎细胞因子水平和一氧化氮产物的晚期(7 天)作用有关。结论 ATTM 具有显着的神经保护作用,连同其已知的人类安全性特征,为将其开发为中风后血运重建的新型辅助疗法提供了鼓励。以及对促炎细胞因子水平和一氧化氮产物的晚期(7 天)影响。结论 ATTM 具有显着的神经保护作用,连同其已知的人类安全性特征,为将其开发为中风后血运重建的新型辅助疗法提供了鼓励。以及对促炎细胞因子水平和一氧化氮产物的晚期(7 天)影响。结论 ATTM 具有显着的神经保护作用,连同其已知的人类安全性特征,为将其开发为中风后血运重建的新型辅助疗法提供了鼓励。
更新日期:2020-04-09
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