Noonan syndrome (NS) is one of the most common RASopathies, with an autosomal dominant inheritance. This disorder is caused by a range of genes belonging to the RAS-MAP kinase (rat sarcoma viral oncogene homolog/mitogen-activated protein kinases) pathway, with PTPN11 (protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type 11) being the most involved genetic factor. The aim of this study is to report PTPN11 mutations found in a cohort of Moroccans with Noonan syndrome, compare the mutation rate with various studies, and statistically assess involvement of prominent risk factors in manifestation of this disorder. Thirty-one NS patients were screened for PTPN11 mutations using PCR-Sanger sequencing method. Pathogenic effect prediction, for detected variants, was carried out using PROVEAN, MutationTaster2, and HSF programs. Statistical tests were performed with R software. Chi-square and Fisher’s exact tests were used in percentage comparisons, while Student’s test was used in average comparisons. We detected five pathogenic mutations, one synonymous variant with a potential altering effect on splicing function, and three novel intronic duplications. PTPN11 mutation rate in our cohort is around 16.13%. Comparison of this rate with the corresponding rates in various populations shows notably significant differences across continents. Besides genetic factors, the present study suggests involvement of additional environmental factors. Statistical assessment of clinical data confirms particularly the association of NS manifestation with consanguinity and advanced paternal age, and suggests an eventual implication of advanced maternal age as well.

中文翻译：

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摩洛哥努南综合征的分子和环境特征揭示了与血缘关系和高龄父母的显着关联

努南综合征 (NS) 是最常见的 RASopathies 之一，具有常染色体显性遗传。这种疾病是由一系列属于 RAS-MAP 激酶（大鼠肉瘤病毒癌基因同源物/丝裂原活化蛋白激酶）途径的基因引起的，其中 PTPN11（蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体 11 型）是参与最多的遗传基因因素。本研究的目的是报告在一组患有 Noonan 综合征的摩洛哥人中发现的 PTPN11 突变，将突变率与各种研究进行比较，并统计评估显着风险因素在该疾病表现中的参与情况。使用 PCR-Sanger 测序方法筛选了 31 名 NS 患者的 PTPN11 突变。对于检测到的变异，致病效应预测是使用 PROVEAN、MutationTaster2 和 HSF 程序进行的。用R软件进行统计检验。卡方检验和 Fisher 精确检验用于百分比比较，而学生检验用于平均比较。我们检测到五个致病突变、一个对剪接功能有潜在改变作用的同义变异和三个新的内含子重复。我们队列中的 PTPN11 突变率约为 16.13%。将该比率与不同人群的相应比率进行比较，可以看出各大洲之间的显着差异。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。卡方检验和 Fisher 精确检验用于百分比比较，而学生检验用于平均比较。我们检测到五个致病突变、一个对剪接功能有潜在改变作用的同义变异和三个新的内含子重复。我们队列中的 PTPN11 突变率约为 16.13%。将该比率与不同人群的相应比率进行比较，可以看出各大洲之间的显着差异。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。卡方检验和 Fisher 精确检验用于百分比比较，而学生检验用于平均比较。我们检测到五个致病突变、一个对剪接功能有潜在改变作用的同义变异和三个新的内含子重复。我们队列中的 PTPN11 突变率约为 16.13%。将该比率与不同人群的相应比率进行比较，可以看出各大洲之间的显着差异。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。而学生的测试用于平均比较。我们检测到五个致病突变、一个对剪接功能有潜在改变作用的同义变异和三个新的内含子重复。我们队列中的 PTPN11 突变率约为 16.13%。将该比率与不同人群的相应比率进行比较，可以看出各大洲之间的显着差异。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。而学生的测试用于平均比较。我们检测到五个致病突变、一个对剪接功能有潜在改变作用的同义变异和三个新的内含子重复。我们队列中的 PTPN11 突变率约为 16.13%。将该比率与不同人群的相应比率进行比较，可以看出各大洲之间的显着差异。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。一个对剪接功能有潜在改变作用的同义变体，以及三个新的内含子重复。我们队列中的 PTPN11 突变率约为 16.13%。将该比率与不同人群的相应比率进行比较，可以看出各大洲之间的显着差异。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。一个对剪接功能有潜在改变作用的同义变体，以及三个新的内含子重复。我们队列中的 PTPN11 突变率约为 16.13%。将该比率与不同人群的相应比率进行比较，可以看出各大洲之间的显着差异。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。除了遗传因素外，本研究表明还涉及其他环境因素。临床数据的统计评估尤其证实了 NS 表现与血缘关系和高龄父亲之间的关联，并最终暗示了高龄产妇。