Aspergillus spp. infections remain a global concern, with ∼30% attributable mortality of invasive aspergillosis (IA). VT-1598 is a novel fungal CYP51 inhibitor designed for exquisite selectivity versus human CYP enzymes to achieve a maximal therapeutic index and therefore maximal antifungal efficacy. Previously, its broad-spectrum in vitro antifungal activity was reported. We report here the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of VT-1598 in neutropenic mouse models of IA. The plasma area-under-the-curve (AUC) of VT-1598 increased nearly linearly between 5 and 40 mg/kg after 5 days of QD administration (155 and 1033 μg*h/ml, respectively), with a further increase with 40 mg/kg BID dosing (1354 μg*h/ml). When A. fumigatus isolates with in vitro susceptibilities of 0.25 and 1.0 μg/ml were used in a disseminated IA model, VT-1598 treatment produced no decrease in kidney fungal burden at QD 10 mg/kg, intermediate decreases at QD 20 mg/kg and maximum or near maximum decreases at 40 mg/kg QD and BID. The PK/PD relationships of AUCfree/MIC for 1-log killing for the two strains were 5.1 and 1.6 h, respectively, similar to values reported for approved CYP51 inhibitors. In a survival study where animals were observed for 12 days after the last treatment, survival was 100% at the doses tested (20 and 40 mg/kg QD), and fungal burden remained suppressed even though drug wash-out was complete. Similar dose-dependent reductions in lung fungal burden were observed in a pulmonary model of IA. These data strongly support further exploration of VT-1598 for the treatment of this lethal mold infection.

中文翻译：

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新型真菌CYP51抑制剂VT-1598在侵袭性曲霉病的小鼠模型中显示出经典的剂量依赖性抗真菌活性。

曲霉属 感染仍然是全球关注的问题，侵袭性曲霉病（IA）的可归因死亡率约为30％。VT-1598是一种新颖的真菌CYP51抑制剂，设计用于与人CYP酶相比具有出色的选择性，从而获得最大的治疗指数，从而获得最大的抗真菌功效。以前，已经报道了其广谱的体外抗真菌活性。我们在此报告IA中性白细胞减少症小鼠模型中VT-1598的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。QD给药5天后，VT-1598的血浆曲线下面积（AUC）在5和40 mg / kg之间几乎线性增加（分别为155和1033μg* h / ml），并且随着BID剂量为40 mg / kg（1354μg* h / ml）。当在弥散性IA模型中使用体外敏感性为0.25和1.0μg/ ml的烟曲霉菌株时，VT-1598治疗在QD 10 mg / kg时未使肾脏真菌负荷降低，在QD 20 mg / kg时中间降低，在40 mg / kg QD和BID时最大或接近最大降低。AUCfree / MIC对两种菌株的1-log杀伤的PK / PD关系分别为5.1和1.6 h，与已报道的批准的CYP51抑制剂的值相似。在一项存活研究中，在最后一次治疗后观察了动物12天，在测试剂量（20和40 mg / kg QD）下，存活率为100％，即使药物洗脱完成，真菌的负担仍然受到抑制。在IA的肺部模型中观察到了类似的剂量依赖性的肺真菌负荷减少。这些数据有力地支持了VT-1598的进一步探索，以治疗这种致命的霉菌感染。QD 20 mg / kg时中间含量下降，QD和BID 40 mg / kg时最大或接近最大下降。AUCfree / MIC对两种菌株的1-log杀伤的PK / PD关系分别为5.1和1.6 h，与已报道的批准的CYP51抑制剂的值相似。在一项存活研究中，在最后一次治疗后观察了动物12天，在测试剂量（20和40 mg / kg QD）下，存活率为100％，即使药物洗脱完成，真菌的负担仍然受到抑制。在IA的肺部模型中观察到了类似的剂量依赖性的肺真菌负荷减少。这些数据有力地支持了进一步探索VT-1598来治疗这种致命的霉菌感染。QD 20 mg / kg时中间含量下降，QD和BID 40 mg / kg时最大或接近最大下降。AUCfree / MIC对两种菌株的1-log杀伤的PK / PD关系分别为5.1和1.6 h，与已报道的批准的CYP51抑制剂的值相似。在一项存活研究中，在最后一次治疗后观察了动物12天，在测试剂量（20和40 mg / kg QD）下，存活率为100％，即使药物洗脱完成，真菌的负担仍然受到抑制。在IA的肺部模型中观察到了类似的剂量依赖性的肺真菌负荷减少。这些数据有力地支持了进一步探索VT-1598来治疗这种致命的霉菌感染。AUCfree / MIC对两种菌株的1-log杀伤的PK / PD关系分别为5.1和1.6 h，与已报道的批准的CYP51抑制剂的值相似。在一项存活研究中，在最后一次治疗后观察了动物12天，在测试剂量（20和40 mg / kg QD）下，存活率为100％，即使药物洗脱完成，真菌的负担仍然受到抑制。在IA的肺部模型中观察到了类似的剂量依赖性的肺真菌负荷减少。这些数据有力地支持了VT-1598的进一步探索，以治疗这种致命的霉菌感染。AUCfree / MIC对两种菌株的1-log杀伤的PK / PD关系分别为5.1和1.6 h，与已报道的批准的CYP51抑制剂的值相似。在一项存活研究中，在最后一次治疗后观察了动物12天，在测试剂量（20和40 mg / kg QD）下，存活率为100％，即使药物洗脱完成，真菌的负担仍然受到抑制。在IA的肺部模型中观察到了类似的剂量依赖性的肺真菌负荷减少。这些数据有力地支持了VT-1598的进一步探索，以治疗这种致命的霉菌感染。并且即使药物清除完成，真菌的负担仍然得到抑制。在IA的肺部模型中观察到了类似的剂量依赖性的肺真菌负荷减少。这些数据有力地支持了VT-1598的进一步探索，以治疗这种致命的霉菌感染。并且即使药物洗脱完成，真菌的负担仍然得到抑制。在IA的肺部模型中观察到了类似的剂量依赖性的肺真菌负荷减少。这些数据有力地支持了VT-1598的进一步探索，以治疗这种致命的霉菌感染。