Tachykinins (NKA, NKB and Substance P) are important components of the neuroendocrine control of reproduction by directly stimulating Kiss1 neurons to control GnRH pulsatility, essential for reproduction. Despite this role of tachykinins for successful reproduction, knockout mice for Tac1 (NKA/SP) and Tac2 (NKB) genes are fertile, resembling the phenotype of human patients bearing NKB signaling mutations, who often reverse their hypogonadal phenotype. This suggests the existence of compensatory mechanisms among the different tachykinin ligand-receptor systems, to maintain reproduction in the absence of one of them. In order to test this hypothesis, we generated complete tachykinin deficient mice (Tac1/Tac2KO). Male mice displayed delayed puberty onset and decreased LH pulsatility (frequency and amplitude of LH pulses) but preserved fertility. However, females did not show signs of puberty onset (first estrus) within 45 days after vaginal opening, displayed low frequency (but normal amplitude) of LH pulses and 80% of them remained infertile. Further evaluation identified a complete absence of the preovulatory LH surge in Tac1/Tac2KO females as well as in WT females treated with NKB or SP receptor antagonists. These data confirmed a fundamental role for tachykinins in the timing of puberty onset and LH pulsatility and uncovered a role of tachykinin signaling in the facilitation of the preovulatory LH surge. Overall, these findings indicate that tachykinin signaling plays a dominant role in the control of ovulation, with potential implications as pathogenic mechanism and therapeutic target to improve reproductive outcomes in women with ovulation impairments.


中文翻译：

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速激肽信号是诱导排卵前 LH 激增和正常 LH 脉冲所必需的。

速激肽（NKA、NKB 和 P 物质）是通过直接刺激 Kiss1 神经元来控制 GnRH 脉动来控制生殖的神经内分泌的重要成分，这对于生殖至关重要。尽管速激肽具有成功繁殖的作用，但敲除 Tac1 (NKA/SP) 和 Tac2 (NKB) 基因的小鼠具有生育能力，类似于携带 NKB 信号突变的人类患者的表型，这些患者经常逆转其性腺功能减退表型。这表明不同速激肽配体-受体系统之间存在补偿机制，以在没有其中之一的情况下维持繁殖。为了检验这一假设，我们生成了完整的速激肽缺陷小鼠 (Tac1/Tac2KO)。雄性小鼠表现出青春期开始延迟和 LH 搏动性（LH 脉冲的频率和幅度）降低，但保留了生育能力。然而，女性在阴道张开后 45 天内没有出现青春期开始的迹象（第一次发情），显示 LH 脉冲的频率较低（但幅度正常），其中 80% 仍然不育。进一步的评估发现，在 Tac1/Tac2KO 雌性以及用 NKB 或 SP 受体拮抗剂治疗的 WT 雌性中，完全没有排卵前 LH 激增。这些数据证实了速激肽在青春期开始时间和 LH 搏动中的基本作用，并揭示了速激肽信号在促进排卵前 LH 激增中的作用。总体而言，这些研究结果表明，速激肽信号传导在控制排卵中起主导作用，具有潜在的影响作为致病机制和治疗靶点，以改善排卵障碍女性的生殖结果。女性在阴道张开后 45 天内没有出现青春期开始的迹象（第一次发情），LH 脉冲的频率较低（但幅度正常），其中 80% 的女性仍然不育。进一步的评估发现，在 Tac1/Tac2KO 雌性以及用 NKB 或 SP 受体拮抗剂治疗的 WT 雌性中，完全没有排卵前 LH 激增。这些数据证实了速激肽在青春期开始时间和 LH 搏动中的基本作用，并揭示了速激肽信号在促进排卵前 LH 激增中的作用。总体而言，这些研究结果表明，速激肽信号传导在控制排卵中起主导作用，具有潜在的影响作为致病机制和治疗靶点，以改善排卵障碍女性的生殖结果。女性在阴道张开后 45 天内没有出现青春期开始的迹象（第一次发情），LH 脉冲的频率较低（但幅度正常），其中 80% 的女性仍然不育。进一步的评估发现，在 Tac1/Tac2KO 雌性以及用 NKB 或 SP 受体拮抗剂治疗的 WT 雌性中，完全没有排卵前 LH 激增。这些数据证实了速激肽在青春期开始时间和 LH 搏动中的基本作用，并揭示了速激肽信号在促进排卵前 LH 激增中的作用。总体而言，这些研究结果表明，速激肽信号传导在控制排卵中起主导作用，具有潜在的影响作为致病机制和治疗靶点，以改善排卵障碍女性的生殖结果。