TElevated production of collagen-rich extracellular matrix (ECM) is a hallmark of cancer associated fibroblasts (CAFs) and a central driver of cancer aggressiveness. How to target ECM production to oppose cancer is yet unclear, since targeting CAFs has been shown to restrain but also promote cancer progression. Metabolic rewiring is a hallmark of CAFs. Here we find that proline, which is a highly abundant amino acid in collagen proteins, is newly synthesised from glutamine to make tumour collagen in breast cancer xenografts, and that its production is elevated in breast cancer CAFs. PYCR1 is the rate-limiting enzyme for proline synthesis and is highly expressed in the tumour stroma of breast cancer patients and in CAFs. Reducing PYCR1 levels in CAFs is sufficient to reduce tumour collagen production, tumour growth and metastatic spread in vivo and cancer cell proliferation in vitro. PYCR1 and COL1A1 are overexpressed in patients with invasive ductal carcinoma with poor prognosis. Both collagen and glutamine-derived proline synthesis in CAFs are enhanced by increased pyruvate dehydrogenase-derived acetyl-CoA levels, via gene expression regulation through the epigenetic regulator histone acetyl transferase EP300. Altogether, our work unveils unprecedented roles of CAF metabolism to support pro-tumorigenic collagen production. PYCR1 is a recognised cancer cell vulnerability and potential target for therapy, hence, our work provides evidence that targeting PYCR1 in tumours may have the additional benefit of halting the production of pro-tumorigenic ECM.

中文翻译：

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癌症相关成纤维细胞中 PYCR1 依赖性脯氨酸合成是促肿瘤细胞外基质沉积所必需的

富含胶原蛋白的细胞外基质 (ECM) 的产生增加是癌症相关成纤维细胞 (CAF) 的标志，也是癌症侵袭性的核心驱动因素。如何靶向 ECM 产生以对抗癌症尚不清楚，因为靶向 CAF 已被证明可以抑制但也促进癌症进展。代谢重新布线是 CAF 的标志。在这里我们发现脯氨酸是胶原蛋白中高度丰富的氨基酸，它是由谷氨酰胺新合成的，用于制造乳腺癌异种移植物中的肿瘤胶原，并且其在乳腺癌 CAF 中的产量增加。PYCR1 是脯氨酸合成的限速酶，在乳腺癌患者的肿瘤基质和 CAF 中高度表达。降低 CAF 中 PYCR1 的水平足以减少肿瘤胶原蛋白的产生，体内肿瘤生长和转移扩散以及体外癌细胞增殖。PYCR1 和 COL1A1 在预后较差的浸润性导管癌患者中过度表达。通过表观遗传调节剂组蛋白乙酰转移酶 EP300 进行基因表达调控，增加丙酮酸脱氢酶衍生的乙酰辅酶 A 水平，从而增强 CAF 中胶原蛋白和谷氨酰胺衍生的脯氨酸合成。总而言之，我们的工作揭示了 CAF 代谢在支持促肿瘤胶原蛋白生成方面的前所未有的作用。PYCR1 是公认的癌细胞易损性和治疗的潜在靶点，因此，我们的工作提供了证据，表明在肿瘤中靶向 PYCR1 可能具有阻止促肿瘤 ECM 产生的额外好处。PYCR1 和 COL1A1 在预后较差的浸润性导管癌患者中过度表达。通过表观遗传调节剂组蛋白乙酰转移酶 EP300 的基因表达调控，增加丙酮酸脱氢酶衍生的乙酰辅酶 A 水平，从而增强 CAF 中胶原蛋白和谷氨酰胺衍生的脯氨酸合成。总而言之，我们的工作揭示了 CAF 代谢在支持促肿瘤胶原蛋白生成方面的前所未有的作用。PYCR1 是公认的癌细胞易损性和治疗的潜在靶点，因此，我们的工作提供了证据，表明在肿瘤中靶向 PYCR1 可能具有阻止促肿瘤 ECM 产生的额外好处。PYCR1 和 COL1A1 在预后较差的浸润性导管癌患者中过度表达。通过表观遗传调节剂组蛋白乙酰转移酶 EP300 的基因表达调控，增加丙酮酸脱氢酶衍生的乙酰辅酶 A 水平，从而增强 CAF 中胶原蛋白和谷氨酰胺衍生的脯氨酸合成。总而言之，我们的工作揭示了 CAF 代谢在支持促肿瘤胶原蛋白生成方面的前所未有的作用。PYCR1 是公认的癌细胞易损性和治疗的潜在靶点，因此，我们的工作提供了证据，表明在肿瘤中靶向 PYCR1 可能具有阻止促肿瘤 ECM 产生的额外好处。通过表观遗传调节剂组蛋白乙酰转移酶 EP300 进行基因表达调节。总而言之，我们的工作揭示了 CAF 代谢在支持促肿瘤胶原蛋白生成方面的前所未有的作用。PYCR1 是公认的癌细胞易损性和治疗的潜在靶点，因此，我们的工作提供了证据，表明在肿瘤中靶向 PYCR1 可能具有阻止促肿瘤 ECM 产生的额外好处。通过表观遗传调节剂组蛋白乙酰转移酶 EP300 进行基因表达调节。总而言之，我们的工作揭示了 CAF 代谢在支持促肿瘤胶原蛋白生成方面的前所未有的作用。PYCR1 是公认的癌细胞易损性和治疗的潜在靶点，因此，我们的工作提供了证据，表明在肿瘤中靶向 PYCR1 可能具有阻止促肿瘤 ECM 产生的额外好处。