Tumor necrosis factor (TNF)‐α is largely regarded as a proinflammatory cytokine, but several recent researches have demonstrated that TNF‐α could possess immunoregulatory roles with potential to suppress anti‐tumor immunity. Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major risk factor of hepatocellular carcinoma (HCC), and HBV‐specific CD8 T cells could exert anti‐tumor roles in HCC patients. Here, we found that HBV‐specific CD8 T cells, both in the peripheral blood and in the tumor microenvironment, were more enriched with TNF‐α‐expressing cells than interferon (IFN)‐γ‐expressing cells. Compared to IFN‐γ‐expressing HBV‐specific CD8 T cells, TNF‐α‐expressing HBV‐specific CD8 T cells presented lower expression of inhibitory checkpoint molecules, including programmed cell death (PD)‐1, T cell immunoglobulin mucin‐3 (TIM‐3) and cytotoxic T lymphocyte antigen (CTLA)‐4. HBV‐specific CD8 T cells could mediate the lysis of autologous primary tumor cells, and the inhibition of TNF‐α could further elevate their cytotoxic capacity. Subsequently, we demonstrated that TNF‐α inhibition in HBV‐specific CD8 T cells could significantly increase granzyme B (GZMB) and perforin 1 (PRF1) expression while having no effect towards granzyme A (GZMA) expression. The addition of exogenous TNF‐α at low levels had no consistent effect on the expression of GZMA, GZMB and PRF1, but at higher levels, exogenous TNF‐α significantly reduced GZMA, GZMB and PRF1 expression. Overall, these results suggested that TNF‐α‐expressing cells probably presented a deleterious role in HCC but were enriched in HBV‐specific CD8 T cells.

中文翻译：

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HBV 特异性 CD8 T 细胞在肝细胞癌中表现出较高的 TNF-α 表达但较低的细胞毒性。

肿瘤坏死因子 (TNF)-α 在很大程度上被认为是一种促炎细胞因子，但最近的几项研究表明，TNF-α 可能具有免疫调节作用，具有抑制抗肿瘤免疫的潜力。慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是肝细胞癌 (HCC) 的主要危险因素，HBV 特异性 CD8 T 细胞可在 HCC 患者中发挥抗肿瘤作用。在这里，我们发现外周血和肿瘤微环境中的 HBV 特异性 CD8 T 细胞比表达干扰素 (IFN)-γ 的细胞更富含 TNF-α 表达细胞。与表达 IFN-γ 的 HBV 特异性 CD8 T 细胞相比，表达 TNF-α 的 HBV 特异性 CD8 T 细胞表现出较低的抑制性检查点分子表达，包括程序性细胞死亡 (PD)-1，T 细胞免疫球蛋白粘蛋白-3 (TIM-3) 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 (CTLA)-4。HBV 特异性 CD8 T 细胞可以介导自体原发肿瘤细胞的裂解，抑制 TNF-α 可以进一步提高它们的细胞毒能力。随后，我们证明了 HBV 特异性 CD8 T 细胞中的 TNF-α 抑制可以显着增加颗粒酶 B（GZMB）和穿孔素 1（PRF1）的表达，而对颗粒酶 A（GZMA）的表达没有影响。添加低水平的外源性 TNF-α 对 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达没有一致的影响，但在较高水平下，外源性 TNF-α 显着降低 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达。总体而言，这些结果表明表达 TNF-α 的细胞可能在 HCC 中发挥有害作用，但富含 HBV 特异性 CD8 T 细胞。HBV 特异性 CD8 T 细胞可介导自体原发肿瘤细胞的裂解，抑制 TNF-α 可进一步提高其细胞毒能力。随后，我们证明了 HBV 特异性 CD8 T 细胞中的 TNF-α 抑制可以显着增加颗粒酶 B（GZMB）和穿孔素 1（PRF1）的表达，而对颗粒酶 A（GZMA）的表达没有影响。添加低水平的外源性 TNF-α 对 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达没有一致的影响，但在较高水平下，外源性 TNF-α 显着降低 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达。总体而言，这些结果表明表达 TNF-α 的细胞可能在 HCC 中发挥有害作用，但富含 HBV 特异性 CD8 T 细胞。HBV 特异性 CD8 T 细胞可以介导自体原发肿瘤细胞的裂解，抑制 TNF-α 可以进一步提高它们的细胞毒能力。随后，我们证明了 HBV 特异性 CD8 T 细胞中的 TNF-α 抑制可以显着增加颗粒酶 B（GZMB）和穿孔素 1（PRF1）的表达，而对颗粒酶 A（GZMA）的表达没有影响。添加低水平的外源性 TNF-α 对 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达没有一致的影响，但在较高水平下，外源性 TNF-α 显着降低 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达。总体而言，这些结果表明表达 TNF-α 的细胞可能在 HCC 中发挥有害作用，但富含 HBV 特异性 CD8 T 细胞。TNF-α的抑制可以进一步提高它们的细胞毒能力。随后，我们证明了 HBV 特异性 CD8 T 细胞中的 TNF-α 抑制可以显着增加颗粒酶 B（GZMB）和穿孔素 1（PRF1）的表达，而对颗粒酶 A（GZMA）的表达没有影响。添加低水平的外源性 TNF-α 对 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达没有一致的影响，但在较高水平下，外源性 TNF-α 显着降低 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达。总体而言，这些结果表明表达 TNF-α 的细胞可能在 HCC 中发挥有害作用，但富含 HBV 特异性 CD8 T 细胞。TNF-α的抑制可以进一步提高它们的细胞毒能力。随后，我们证明了 HBV 特异性 CD8 T 细胞中的 TNF-α 抑制可以显着增加颗粒酶 B（GZMB）和穿孔素 1（PRF1）的表达，而对颗粒酶 A（GZMA）的表达没有影响。添加低水平的外源性 TNF-α 对 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达没有一致的影响，但在较高水平下，外源性 TNF-α 显着降低 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达。总体而言，这些结果表明表达 TNF-α 的细胞可能在 HCC 中发挥有害作用，但富含 HBV 特异性 CD8 T 细胞。我们证明了 HBV 特异性 CD8 T 细胞中的 TNF-α 抑制可以显着增加颗粒酶 B (GZMB) 和穿孔素 1 (PRF1) 的表达，而对颗粒酶 A (GZMA) 的表达没有影响。添加低水平的外源性 TNF-α 对 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达没有一致的影响，但在较高水平下，外源性 TNF-α 显着降低 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达。总体而言，这些结果表明表达 TNF-α 的细胞可能在 HCC 中发挥有害作用，但富含 HBV 特异性 CD8 T 细胞。我们证明了 HBV 特异性 CD8 T 细胞中的 TNF-α 抑制可以显着增加颗粒酶 B (GZMB) 和穿孔素 1 (PRF1) 的表达，而对颗粒酶 A (GZMA) 的表达没有影响。添加低水平的外源性 TNF-α 对 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达没有一致的影响，但在较高水平下，外源性 TNF-α 显着降低 GZMA、GZMB 和 PRF1 的表达。总体而言，这些结果表明表达 TNF-α 的细胞可能在 HCC 中发挥有害作用，但富含 HBV 特异性 CD8 T 细胞。