The inflammasome is an essential component of host defense against intracellular bacterial pathogens, such as Legionella pneumophila, the causative agent of the severe pneumonia Legionnaires' disease. Inflammasome activation leads to recruitment and activation of caspases, which promote IL-1 family cytokine release and pyroptosis. In mice, interferon (IFN) signaling promotes inflammasome responses against L. pneumophila, in part through the functions of a family of IFN-inducible GTPases known as guanylate binding proteins (GBPs) (1). Within murine macrophages, IFN signaling promotes rupture of the L. pneumophila-containing vacuole (LCV), whereas GBPs are dispensable for vacuole rupture. Instead, GBPs facilitate the lysis of cytosol-exposed L. pneumophila. In contrast to mouse GBPs, the functions of human GBPs in inflammasome responses to L. pneumophila are poorly understood. Here, we show that IFN-γ promotes caspase-1, caspase-4, and caspase-5 inflammasome activation during L. pneumophila infection and upregulates GBP expression in primary human macrophages. We find that human GBP1 is important for maximal IFN-γ-driven inflammasome responses to L. pneumophila. Furthermore, IFN-γ signaling promotes the rupture of LCVs. Intriguingly, in contrast to murine GBPs, human GBP1 targets the LCV in a T4SS-dependent manner and promotes vacuolar lysis, resulting in increased bacterial access to the host cell cytosol. Our findings show a key role for human GBP1 in targeting and disrupting pathogen-containing vacuoles and reveal mechanistic differences in how mouse and human GBPs promote inflammasome responses to L. pneumophila.

中文翻译：

---

人GBP1促进军团菌肺炎衣原体感染期间病原体液泡破裂和炎性体活化。

炎性小体是宿主防御细胞内细菌病原体（如肺炎军团菌）的重要组成部分，而肺炎军团菌是严重的肺炎军团病的病原体。炎性体激活导致胱天蛋白酶的募集和激活，从而促进IL-1家族细胞因子的释放和凋亡。在小鼠中，干扰素（IFN）信号通过部分被称为鸟苷酸结合蛋白（GBPs）的IFN诱导型GTPases家族的功能来促进针对肺炎链球菌的炎症反应。在鼠巨噬细胞中，IFN信号会促进含肺炎支原体的液泡（LCV）破裂，而GBPs对于液泡破裂是可有可无的。取而代之的是，GBPs促进了暴露于细胞溶胶的肺炎支原体的裂解。与小鼠GBPs不同，人类GBPs在对L的炎症反应中的功能。对肺炎的了解很少。在这里，我们显示IFN-γ在嗜肺乳杆菌感染期间促进caspase-1，caspase-4和caspase-5炎性体激活并上调原代人巨噬细胞中的GBP表达。我们发现，人GBP1对于最大的IFN-γ驱动的对L. pneumophila的炎症反应很重要。此外，IFN-γ信号传导促进LCV的破裂。有趣的是，与鼠类GBPs相比，人GBP1以T4SS依赖性方式靶向LCV并促进液泡裂解，从而导致细菌进入宿主细胞胞质溶胶的途径增加。我们的发现表明，人GBP1在靶向和破坏含有病原体的液泡中起着关键作用，并揭示了小鼠和人GBPs促进炎症体对肺炎支原体反应的机制差异。我们显示，IFN-γ在肺炎支原体感染期间促进caspase-1，caspase-4和caspase-5炎性小体激活，并上调原代人巨噬细胞中的GBP表达。我们发现，人GBP1对于最大的IFN-γ驱动的对L. pneumophila的炎症反应很重要。此外，IFN-γ信号传导促进LCV的破裂。有趣的是，与鼠类GBPs相比，人GBP1以T4SS依赖性方式靶向LCV并促进液泡裂解，从而导致细菌进入宿主细胞胞质溶胶的途径增加。我们的发现表明，人GBP1在靶向和破坏含有病原体的液泡中起着关键作用，并揭示了小鼠和人GBPs促进炎症体对肺炎支原体反应的机制差异。我们显示，IFN-γ在肺炎支原体感染期间促进caspase-1，caspase-4和caspase-5炎性小体激活，并上调原代人巨噬细胞中的GBP表达。我们发现，人GBP1对于最大的IFN-γ驱动的对L. pneumophila的炎症反应很重要。此外，IFN-γ信号传导促进LCV的破裂。有趣的是，与鼠类GBPs相比，人GBP1以T4SS依赖性方式靶向LCV，并促进液泡裂解，导致细菌进入宿主细胞胞质溶胶的途径增加。我们的发现表明，人GBP1在靶向和破坏含病原体的液泡中起关键作用，并揭示了小鼠和人GBPs促进炎症体对肺炎链球菌反应的机制差异。肺炎支原体感染并在原代人类巨噬细胞中上调GBP表达。我们发现，人GBP1对于最大的IFN-γ驱动的对L. pneumophila的炎症反应很重要。此外，IFN-γ信号传导促进LCV的破裂。有趣的是，与鼠类GBPs相比，人GBP1以T4SS依赖性方式靶向LCV并促进液泡裂解，从而导致细菌进入宿主细胞胞质溶胶的途径增加。我们的发现表明，人GBP1在靶向和破坏含有病原体的液泡中起着关键作用，并揭示了小鼠和人GBPs促进炎症体对肺炎支原体反应的机制差异。肺炎支原体感染并在原代人类巨噬细胞中上调GBP表达。我们发现，人GBP1对于最大的IFN-γ驱动的对L. pneumophila的炎症反应很重要。此外，IFN-γ信号传导促进LCV的破裂。有趣的是，与鼠类GBPs相比，人GBP1以T4SS依赖性方式靶向LCV并促进液泡裂解，从而导致细菌进入宿主细胞胞质溶胶的途径增加。我们的发现表明，人GBP1在靶向和破坏含有病原体的液泡中起着关键作用，并揭示了小鼠和人GBPs促进炎症体对肺炎支原体反应的机制差异。有趣的是，与鼠类GBPs相比，人GBP1以T4SS依赖性方式靶向LCV并促进液泡裂解，从而导致细菌进入宿主细胞胞质溶胶的途径增加。我们的发现表明，人GBP1在靶向和破坏含有病原体的液泡中起着关键作用，并揭示了小鼠和人GBPs促进炎症体对肺炎支原体反应的机制差异。有趣的是，与鼠类GBPs相比，人GBP1以T4SS依赖性方式靶向LCV并促进液泡裂解，从而导致细菌进入宿主细胞胞质溶胶的途径增加。我们的发现表明，人GBP1在靶向和破坏含有病原体的液泡中起着关键作用，并揭示了小鼠和人GBPs促进炎症体对肺炎支原体反应的机制差异。