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The Atypical Fibrin Fibre Network in Rheumatoid Arthritis and its Relation to Autoimmunity, Inflammation and Thrombosis
bioRxiv - Biochemistry Pub Date : 2020-05-30 , DOI: 10.1101/2020.05.28.121301 Johannes A. Bezuidenhout , Chantelle Venter , Timothy Roberts , Gareth Tarr , Douglas B. Kell , Etheresia Pretorius
bioRxiv - Biochemistry Pub Date : 2020-05-30 , DOI: 10.1101/2020.05.28.121301 Johannes A. Bezuidenhout , Chantelle Venter , Timothy Roberts , Gareth Tarr , Douglas B. Kell , Etheresia Pretorius
Objective: The risk of cardiovascular events in patients with RA is disproportionately heightened as a result of systemic inflammation. The relative effect of autoimmune-associated citrullination on the structure and thrombotic potential of fibrin(ogen) remains unknown. We therefore compared indices of vascular function, inflammation, coagulation and fibrin clot composition in RA patients with healthy controls and evaluated inter-parameter relationships. Methods. Blood samples were collected from 30 RA patients and 25 age- and gender-matched healthy volunteers. Levels of SAA, CRP, ICAM-1 and VCAM-1 was measured using a sandwich immunoassay. Whole blood coagulation was assessed using Thromboelastography. Fibrin clot networks and fiber structure was investigated using Scanning Electron Microscopy. The detection and quantification of citrullination in formed fibrin clots were performed using a fluorescently labeled Citrulline monoclonal antibody with Confocal Microscopy. Results. Concentrations of SAA, CRP and ICAM-1 were significantly elevated in RA patients compared to controls. TEG parameters relating to coagulation initiation (R and K), rate of fibrin cross-linking (α-Angle), and time to reach maximum thrombus generation (TMRTG) were attenuated in RA patients. Parameters relating to clot strength (MA, MRTG, TGG) did not statistically differ between RA and controls. Logistic regression modelling revealed stronger association between acute phase reactants (CRP, SAA) with TEG parameters than endothelial function markers. Microscopic analysis revealed denser networks of thicker fibrin fibers in RA patients compared to controls [median (interquartile range) 214 (170-285) vs 120 (100-144) nm respectively, p<0.0001, Odds ratio=22.7). Detection of multiple citrullinated regions within fibrin clot structures in RA patients, which was less prevalent in control samples (p<0.05, OR=2.2). Conclusion. Patients with active RA display a coagulation profile that is dissimilar to general findings associated with other inflammatory conditions. The alteration of protein structures by autoimmune linked citrullination could play a role in determining the structure of fibrin and the potential of conferring a heightened thrombotic risk in RA patients.
中文翻译:
类风湿关节炎的非典型纤维蛋白纤维网络及其与自身免疫,炎症和血栓形成的关系
目的:由于全身性炎症,RA患者发生心血管事件的风险大大增加。自身免疫相关瓜氨酸对纤维蛋白原的结构和血栓形成潜力的相对影响尚不清楚。因此,我们比较了健康对照的RA患者的血管功能,炎症,凝血和纤维蛋白凝块组成指标,并评估了参数间的关系。方法。从30名RA患者以及25名年龄和性别匹配的健康志愿者那里采集了血液样本。使用夹心免疫测定法测量SAA,CRP,ICAM-1和VCAM-1的水平。使用血栓弹力描记术评估全血凝结。使用扫描电子显微镜研究纤维蛋白凝块网络和纤维结构。使用荧光标记的瓜氨酸单克隆抗体和共聚焦显微镜对形成的纤维蛋白凝块中瓜氨酸化程度进行检测和定量。结果。与对照组相比,RA患者的SAA,CRP和ICAM-1浓度显着升高。在RA患者中,与凝血起始(R和K),血纤蛋白交联率(α-Angle)和达到最大血栓生成时间(TMRTG)有关的TEG参数减弱。RA和对照之间与凝块强度有关的参数(MA,MRTG,TGG)在统计学上没有差异。Logistic回归模型显示,急性期反应物(CRP,SAA)与TEG参数之间的关联比内皮功能标记更强。显微镜分析显示,与对照组相比,RA患者中较厚的纤维蛋白纤维的致密网络[中位(四分位间距)分别为214(170-285)nm和120(100-144)nm,p <0.0001,几率= 22.7)。在RA患者中检测到纤维蛋白凝块结构内的多个瓜氨酸化区域,在对照样品中检测率较低(p <0.05,OR = 2.2)。结论。患有活动性RA的患者的凝血特性与其他炎症性疾病相关的一般发现不同。自身免疫连锁瓜氨酸化引起的蛋白质结构改变可能在确定血纤蛋白的结构以及RA患者血栓形成风险增加的可能性中起作用。在RA患者中检测到纤维蛋白凝块结构内的多个瓜氨酸化区域,在对照样品中检测率较低(p <0.05,OR = 2.2)。结论。患有活动性RA的患者的凝血特征与与其他炎症状况相关的一般发现不同。自身免疫连锁瓜氨酸化引起的蛋白质结构改变可能在确定血纤蛋白的结构以及RA患者血栓形成风险增加的可能性中起作用。在RA患者中检测到纤维蛋白凝块结构内的多个瓜氨酸化区域,在对照样品中检测率较低(p <0.05,OR = 2.2)。结论。患有活动性RA的患者的凝血特征与与其他炎症状况相关的一般发现不同。自身免疫性瓜氨酸化引起的蛋白质结构改变可能在确定血纤蛋白的结构以及RA患者血栓形成风险增加的可能性中起作用。
更新日期:2020-05-30
中文翻译:
类风湿关节炎的非典型纤维蛋白纤维网络及其与自身免疫,炎症和血栓形成的关系
目的:由于全身性炎症,RA患者发生心血管事件的风险大大增加。自身免疫相关瓜氨酸对纤维蛋白原的结构和血栓形成潜力的相对影响尚不清楚。因此,我们比较了健康对照的RA患者的血管功能,炎症,凝血和纤维蛋白凝块组成指标,并评估了参数间的关系。方法。从30名RA患者以及25名年龄和性别匹配的健康志愿者那里采集了血液样本。使用夹心免疫测定法测量SAA,CRP,ICAM-1和VCAM-1的水平。使用血栓弹力描记术评估全血凝结。使用扫描电子显微镜研究纤维蛋白凝块网络和纤维结构。使用荧光标记的瓜氨酸单克隆抗体和共聚焦显微镜对形成的纤维蛋白凝块中瓜氨酸化程度进行检测和定量。结果。与对照组相比,RA患者的SAA,CRP和ICAM-1浓度显着升高。在RA患者中,与凝血起始(R和K),血纤蛋白交联率(α-Angle)和达到最大血栓生成时间(TMRTG)有关的TEG参数减弱。RA和对照之间与凝块强度有关的参数(MA,MRTG,TGG)在统计学上没有差异。Logistic回归模型显示,急性期反应物(CRP,SAA)与TEG参数之间的关联比内皮功能标记更强。显微镜分析显示,与对照组相比,RA患者中较厚的纤维蛋白纤维的致密网络[中位(四分位间距)分别为214(170-285)nm和120(100-144)nm,p <0.0001,几率= 22.7)。在RA患者中检测到纤维蛋白凝块结构内的多个瓜氨酸化区域,在对照样品中检测率较低(p <0.05,OR = 2.2)。结论。患有活动性RA的患者的凝血特性与其他炎症性疾病相关的一般发现不同。自身免疫连锁瓜氨酸化引起的蛋白质结构改变可能在确定血纤蛋白的结构以及RA患者血栓形成风险增加的可能性中起作用。在RA患者中检测到纤维蛋白凝块结构内的多个瓜氨酸化区域,在对照样品中检测率较低(p <0.05,OR = 2.2)。结论。患有活动性RA的患者的凝血特征与与其他炎症状况相关的一般发现不同。自身免疫连锁瓜氨酸化引起的蛋白质结构改变可能在确定血纤蛋白的结构以及RA患者血栓形成风险增加的可能性中起作用。在RA患者中检测到纤维蛋白凝块结构内的多个瓜氨酸化区域,在对照样品中检测率较低(p <0.05,OR = 2.2)。结论。患有活动性RA的患者的凝血特征与与其他炎症状况相关的一般发现不同。自身免疫性瓜氨酸化引起的蛋白质结构改变可能在确定血纤蛋白的结构以及RA患者血栓形成风险增加的可能性中起作用。