Deregulation of GSK-3β is strongly implicated in a variety of serious brain conditions, such as Alzheimer disease, bipolar disorder and schizophrenia. To understand how GSK-3β becomes dysregulated in these conditions, it is important to understand its physiological functions in the central nervous system. In this context, GSK-3β plays a role in the induction of NMDA receptor-dependent long-term depression (LTD) and several substrates for GSK-3β have been identified in this form of synaptic plasticity, including KLC-2, PSD-95 and tau. Stabilization of NMDA receptors at synapses has also been shown to involve GSK-3β, but the substrates involved are currently unknown. Recent work has identified phosphatidylinositol 4 kinase type IIα (PI4KIIα) as a neuronal GSK-3β substrate that can potentially regulate the surface expression of AMPA receptors. In the present study, we investigated the synaptic role of PI4KIIα in organotypic rat hippocampal slices. We found that knockdown of PI4KIIα has no effect on synaptic AMPA receptor-mediated synaptic transmission but substantially reduces NMDA receptor-mediated synaptic transmission. Furthermore, the ability of the selective GSK-3 inhibitor, CT99021, to reduce the amplitude of NMDA receptor-mediated currents was occluded in shRNA-PI4KIIα transfected neurons. The effects of knocking down PI4KIIα were fully rescued by a shRNA-resistant wild-type construct, but not by a mutant construct that cannot be phosphorylated by GSK-3β. These data suggest that GSK-3β phosphorylates PI4KIIα to stabilize NMDA receptors at the synapse.

中文翻译：

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GSK-3β通过磷脂酰肌醇4激酶IIα型的磷酸化调节NMDA受体的突触表达

GSK-3β 的失调与多种严重的脑部疾病密切相关，例如阿尔茨海默病、双相情感障碍和精神分裂症。要了解 GSK-3β 如何在这些情况下失调，了解其在中枢神经系统中的生理功能非常重要。在这种情况下，GSK-3β 在诱导 NMDA 受体依赖性长期抑郁症 (LTD) 中发挥作用，并且已经在这种突触可塑性形式中鉴定了 GSK-3β 的几种底物，包括 KLC-2、PSD-95和 tau。突触处 NMDA 受体的稳定也被证明与 GSK-3β 有关，但目前尚不清楚所涉及的底物。最近的工作已经确定磷脂酰肌醇 4 激酶 IIα 型 (PI4KIIα) 作为神经元 GSK-3β 底物，可以潜在地调节 AMPA 受体的表面表达。在本研究中，我们研究了 PI4KIIα 在器官型大鼠海马切片中的突触作用。我们发现 PI4KIIα 的敲低对突触 AMPA 受体介导的突触传递没有影响，但大大降低了 NMDA 受体介导的突触传递。此外，选择性 GSK-3 抑制剂 CT99021 降低 NMDA 受体介导电流幅度的能力在 shRNA-PI4KIIα 转染的神经元中被阻断。击倒 PI4KIIα 的作用完全被抗 shRNA 的野生型构建体挽救，但不能被 GSK-3β 磷酸化的突变构建体完全挽救。这些数据表明 GSK-3β 磷酸化 PI4KIIα 以稳定突触处的 NMDA 受体。我们发现 PI4KIIα 的敲低对突触 AMPA 受体介导的突触传递没有影响，但大大降低了 NMDA 受体介导的突触传递。此外，选择性 GSK-3 抑制剂 CT99021 降低 NMDA 受体介导电流幅度的能力在 shRNA-PI4KIIα 转染的神经元中被阻断。击倒 PI4KIIα 的作用完全被抗 shRNA 的野生型构建体挽救，但不能被 GSK-3β 磷酸化的突变构建体完全挽救。这些数据表明 GSK-3β 磷酸化 PI4KIIα 以稳定突触处的 NMDA 受体。我们发现 PI4KIIα 的敲低对突触 AMPA 受体介导的突触传递没有影响，但大大降低了 NMDA 受体介导的突触传递。此外，选择性 GSK-3 抑制剂 CT99021 降低 NMDA 受体介导电流幅度的能力在 shRNA-PI4KIIα 转染的神经元中被阻断。击倒 PI4KIIα 的作用完全被抗 shRNA 的野生型构建体挽救，但不能被 GSK-3β 磷酸化的突变构建体完全挽救。这些数据表明 GSK-3β 磷酸化 PI4KIIα 以稳定突触处的 NMDA 受体。减少 NMDA 受体介导的电流幅度被 shRNA-PI4KIIα 转染的神经元封闭。击倒 PI4KIIα 的作用完全被抗 shRNA 的野生型构建体挽救，但不能被 GSK-3β 磷酸化的突变构建体完全挽救。这些数据表明 GSK-3β 磷酸化 PI4KIIα 以稳定突触处的 NMDA 受体。减少 NMDA 受体介导的电流幅度被 shRNA-PI4KIIα 转染的神经元封闭。击倒 PI4KIIα 的作用完全被抗 shRNA 的野生型构建体挽救，但不能被 GSK-3β 磷酸化的突变构建体完全挽救。这些数据表明 GSK-3β 磷酸化 PI4KIIα 以稳定突触处的 NMDA 受体。