Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of inflammatory disorders of the gastro-intestinal tract caused by a complex combination of genetic and environmental factors. Interferon regulating factor 5 (IRF5) is a multifunctional regulator of immune responses, which plays a key pathogenic role in mouse colitis models and is a genetic risk factor for IBD. A screen of a protein kinase inhibitor library in macrophages revealed a list of putative IRF5 kinases. Among the top hits validated in multiple in vitro assays, protein-tyrosine kinase 2-beta (PTK2B or PYK2) was identified as the only IBD genetic risk factor, known to impact gene expression in myeloid cells1,2. Phospho-proteomics and mutagenesis analyses established that PYK2 directly phosphorylates and activates IRF5 at tyrosine (Y) 171. IRF5 nuclear translocation and recruitment to target genes was impaired in PYK2-deficient cells or in cells treated with PYK2 inhibitors. Importantly, macrophage transcriptomic signature under PYK2 inhibition phenocopied IRF5 deficiency. Treatment with a PYK2 inhibitor reduced pathology and inflammatory cytokine production in Helicobacter hepaticus + anti-IL-10R antibody induced colitis model. It also decreased levels of pro-inflammatory cytokines in human colon biopsies taken from patients with ulcerative colitis. Thus, we have identified a major role for PYK2 in regulating the inflammatory response and mapped its activity to the IRF5 innate sensing pathway, opening opportunities for therapeutic interference with it in IBD and other inflammatory conditions.

中文翻译：

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PYK2通过激活巨噬细胞中的IRF5控制肠道炎症

炎性肠病（IBD）是由遗传和环境因素的复杂组合引起的一组胃肠道炎性疾病。干扰素调节因子5（IRF5）是免疫反应的多功能调节剂，在小鼠结肠炎模型中起着关键的致病作用，并且是IBD的遗传危险因素。巨噬细胞中蛋白激酶抑制剂文库的筛选揭示了推定的IRF5激酶列表。在多项体外试验中验证的最高命中，蛋白酪氨酸激酶2-β（PTK2B或PYK2）被确定为唯一的IBD遗传危险因素，已知会影响髓样细胞中基因的表达1,2。磷酸化蛋白质组学和诱变分析确定PYK2可直接磷酸化并激活酪氨酸（Y）171处的IRF5。在缺乏PYK2的细胞或经PYK2抑制剂处理的细胞中，IRF5核易位和向靶基因的募集受到损害。重要的是，PYK2抑制下的巨噬细胞转录组特征表型为IRF5缺乏症。用PYK2抑制剂治疗可减少肝炎性肝炎+抗IL-10R抗体诱导的结肠炎模型的病理学和炎性细胞因子的产生。它也降低了溃疡性结肠炎患者的人类结肠活检中促炎细胞因子的水平。因此，我们确定了PYK2在调节炎症反应中的主要作用，并将其活性定位于IRF5先天感测途径，从而为在IBD和其他炎症条件下对其进行治疗性干预提供了机会。PYK2抑制表型IRF5缺乏下的巨噬细胞转录组签名。用PYK2抑制剂治疗可减少肝炎性肝炎+抗IL-10R抗体诱导的结肠炎模型的病理学和炎性细胞因子的产生。它也降低了溃疡性结肠炎患者的人类结肠活检中促炎细胞因子的水平。因此，我们确定了PYK2在调节炎症反应中的主要作用，并将其活性定位于IRF5先天感测途径，从而为在IBD和其他炎症条件下对其进行治疗性干预提供了机会。PYK2抑制表型IRF5缺乏下的巨噬细胞转录组签名。用PYK2抑制剂治疗可减少肝炎性肝炎+抗IL-10R抗体诱导的结肠炎模型的病理学和炎性细胞因子的产生。它也降低了溃疡性结肠炎患者的人类结肠活检中促炎细胞因子的水平。因此，我们确定了PYK2在调节炎症反应中的主要作用，并将其活性定位于IRF5先天感测途径，从而为在IBD和其他炎症条件下对其进行治疗性干预提供了机会。用PYK2抑制剂治疗可减少肝炎性肝炎+抗IL-10R抗体诱导的结肠炎模型的病理学和炎性细胞因子的产生。它也降低了溃疡性结肠炎患者的人类结肠活检中促炎细胞因子的水平。因此，我们确定了PYK2在调节炎症反应中的主要作用，并将其活性定位于IRF5先天感测途径，从而为在IBD和其他炎症条件下对其进行治疗性干预提供了机会。用PYK2抑制剂治疗可减少肝炎性肝炎+抗IL-10R抗体诱导的结肠炎模型的病理学和炎性细胞因子的产生。它也降低了溃疡性结肠炎患者的人类结肠活检中促炎细胞因子的水平。因此，我们确定了PYK2在调节炎症反应中的主要作用，并将其活性定位于IRF5先天感测途径，从而为在IBD和其他炎症条件下对其进行治疗性干预提供了机会。