The tumor microenvironment plays important roles in cancer biology, but genetic backgrounds of mouse models can complicate interpretation of tumor phenotypes. A deeper understanding of strain-dependent influences on the tumor microenvironment of genetically-identical tumors is critical to exploring genotype–phenotype relationships, but these interactions can be difficult to identify using traditional Cre/loxP approaches. Here, we use somatic CRISPR/Cas9 tumorigenesis approaches to determine the impact of mouse background on the biology of genetically-identical malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) in four commonly-used inbred strains. To our knowledge, this is the first study to systematically evaluate the impact of host strain on CRISPR/Cas9-generated mouse models. Our data identify multiple strain-dependent phenotypes, including changes in tumor onset and the immune microenvironment. While BALB/c mice develop MPNSTs earlier than other strains, similar tumor onset is observed in C57BL/6, 129X1 and 129/SvJae mice. Indel pattern analysis demonstrates that indel frequency, type and size are similar across all genetic backgrounds. Gene expression and IHC analysis identify multiple strain-dependent differences in CD4+ T cell infiltration and myeloid cell populations, including M2 macrophages and mast cells. These data highlight important strain-specific phenotypes of genomically-matched MPNSTs that have implications for the design of future studies using similar in vivo gene editing approaches.

中文翻译：

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不同的肿瘤微环境是菌株特异性 CRISPR/Cas9 诱导的 MPNST 的一个决定性特征

肿瘤微环境在癌症生物学中起着重要作用，但小鼠模型的遗传背景会使肿瘤表型的解释复杂化。更深入地了解菌株依赖性对基因相同肿瘤的肿瘤微环境的影响对于探索基因型-表型关系至关重要，但使用传统的 Cre/loxP 方法可能难以识别这些相互作用。在这里，我们使用体细胞 CRISPR/Cas9 肿瘤发生方法来确定小鼠背景对四种常用近交系中基因相同的恶性外周神经鞘瘤 (MPNST) 生物学的影响。据我们所知，这是第一项系统评估宿主菌株对 CRISPR/Cas9 生成的小鼠模型的影响的研究。我们的数据确定了多种菌株依赖性表型，包括肿瘤发病和免疫微环境的变化。虽然 BALB/c 小鼠比其他品系更早地产生 MPNST，但在 C57BL/6、129X1 和 129/SvJae 小鼠中观察到类似的肿瘤发作。插入缺失模式分析表明插入缺失频率、类型和大小在所有遗传背景中都相似。基因表达和 IHC 分析确定了 CD4+ T 细胞浸润和骨髓细胞群（包括 M2 巨噬细胞和肥大细胞）的多种菌株依赖性差异。这些数据突出了基因组匹配 MPNST 的重要菌株特异性表型，这些表型对使用类似的体内基因编辑方法的未来研究的设计具有影响。129X1 和 129/SvJae 小鼠。插入缺失模式分析表明插入缺失频率、类型和大小在所有遗传背景中都相似。基因表达和 IHC 分析确定了 CD4+ T 细胞浸润和骨髓细胞群（包括 M2 巨噬细胞和肥大细胞）的多种菌株依赖性差异。这些数据突出了基因组匹配 MPNST 的重要菌株特异性表型，这些表型对使用类似的体内基因编辑方法的未来研究的设计具有影响。129X1 和 129/SvJae 小鼠。插入缺失模式分析表明插入缺失频率、类型和大小在所有遗传背景中都相似。基因表达和 IHC 分析确定了 CD4+ T 细胞浸润和骨髓细胞群（包括 M2 巨噬细胞和肥大细胞）的多种菌株依赖性差异。这些数据突出了基因组匹配 MPNST 的重要菌株特异性表型，这些表型对使用类似的体内基因编辑方法的未来研究的设计具有影响。