PURPOSE A primary barrier to improving exome sequencing diagnostic rates is the interpretation of variants of uncertain clinical significance. We aimed to determine the contribution of integrated untargeted metabolomics in the analysis of exome sequencing data by retrospective analysis of patients evaluated by both exome sequencing and untargeted metabolomics within the same clinical laboratory. METHODS Exome sequencing and untargeted metabolomic data were collected and analyzed for 170 patients. Pathogenic variants, likely pathogenic variants, and variants of uncertain significance in genes associated with a biochemical phenotype were extracted. Metabolomic data were evaluated to determine if these variants resulted in biochemical abnormalities that could be used to support their interpretation using current American College of Genetics and Genomics (ACMG) guidelines. RESULTS Metabolomic data contributed to the interpretation variants in 74 individuals (43.5%) over 73 different genes. The data allowed for the reclassification of 9 variants as likely benign, 15 variants as likely pathogenic, and 3 variants as pathogenic. Metabolomic data confirmed a clinical diagnosis in 21 cases, for a diagnostic rate of 12.3% in this population. CONCLUSION Untargeted metabolomics can serve as a useful adjunct to exome sequencing by providing valuable functional data that may not otherwise be clinically available, resulting in improved variant classification.

中文翻译：

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代谢组学分析和外显子组数据的综合分析补充了序列变异解释、分类和诊断。

目的 提高外显子组测序诊断率的主要障碍是对临床意义不确定的变异的解释。我们旨在通过对同一临床实验室内通过外显子组测序和非靶向代谢组学评估的患者进行回顾性分析，确定综合非靶向代谢组学在外显子组测序数据分析中的贡献。方法 收集和分析 170 名患者的外显子组测序和非靶向代谢组学数据。提取了与生化表型相关的基因中的致病变异、可能的致病变异和意义不确定的变异。评估代谢组学数据以确定这些变体是否会导致生化异常，这些异常可用于支持使用当前美国遗传学和基因组学学院 (ACMG) 指南对其进行解释。结果代谢组学数据对 73 个不同基因的 74 个个体 (43.5%) 的解释变异做出了贡献。数据允许将 9 个变体重新分类为可能是良性的，15 个变体可能是致病的，3 个变体是致病的。代谢组学数据证实了 21 例临床诊断，该人群的诊断率为 12.3%。结论 非靶向代谢组学可以作为外显子组测序的有用辅助手段，提供有价值的功能数据，而这些数据在临床上可能无法获得，从而改善变异分类。结果代谢组学数据对 73 个不同基因的 74 个个体 (43.5%) 的解释变异做出了贡献。数据允许将 9 个变体重新分类为可能是良性的，15 个变体可能是致病的，3 个变体是致病的。代谢组学数据证实了 21 例临床诊断，该人群的诊断率为 12.3%。结论 非靶向代谢组学可以作为外显子组测序的有用辅助手段，提供有价值的功能数据，而这些数据在临床上可能无法获得，从而改善变异分类。结果代谢组学数据对 73 个不同基因的 74 个个体 (43.5%) 的解释变异做出了贡献。数据允许将 9 个变体重新分类为可能是良性的，15 个变体可能是致病的，3 个变体是致病的。代谢组学数据证实了 21 例临床诊断，该人群的诊断率为 12.3%。结论 非靶向代谢组学可以作为外显子组测序的有用辅助手段，提供有价值的功能数据，而这些数据在临床上可能无法获得，从而改善变异分类。代谢组学数据证实了 21 例临床诊断，该人群的诊断率为 12.3%。结论 非靶向代谢组学可以作为外显子组测序的有用辅助手段，提供有价值的功能数据，而这些数据在临床上可能无法获得，从而改善变异分类。代谢组学数据证实了 21 例临床诊断，该人群的诊断率为 12.3%。结论 非靶向代谢组学可以作为外显子组测序的有用辅助手段，提供有价值的功能数据，而这些数据在临床上可能无法获得，从而改善变异分类。