Environmental enrichment (EE) is a generally accepted strategy to promote stroke recovery and its beneficial effect is positively correlated with neuroplasticity. However, the mechanisms underlying it remain elusive. Histone deacetylase 2 (HDAC2), a negative regulator of neuroplasticity, is up‐regulated after stroke. Thus, we hypothesized that HDAC2 may participate in EE‐mediated stroke recovery. In this study, focal stroke was induced by photothrombosis in male mice exposing to EE or standard housing (SH) conditions. Recombinant virus vectors, including Ad‐HDAC2‐Flag, AAV‐CAG‐EGFP‐Cre, LV‐shHDAC2, or their controls were microinjected into the motor cortex at 3 days before stroke. Grid‐walking and cylinder tasks were conducted to assess motor function. Western blot and immunostaining were used to uncover the mechanisms underlying EE‐mediated stroke recovery. We found that EE exposure reversed stroke‐induced HDAC2 up‐regulation, implicating HDAC2 in EE‐mediated functional recovery. Importantly, EE‐dependent stroke recovery was counteracted by over‐expressing HDAC2, and HDAC2 knockdown promoted functional recovery from stroke to the similar extent as EE exposure. Moreover, the knockdown of HDAC2 epigenetically enhanced expressions of neurotrophins and neuroplasticity‐related proteins, with similar effects as EE, and consequently, whole brain and corticospinal tract (CST) rewiring. Together, our findings indicate that HDAC2 is critical for EE‐dependent functional restoration. Precisely targeting HDAC2 may mimic EE and serve as a novel therapeutic strategy for stroke recovery.

中文翻译：

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HDAC2（组蛋白脱乙酰基酶2）：环境富集介导的中风恢复的关键因素。

富集环境（EE）是促进卒中恢复的普遍接受策略，其有益作用与神经可塑性呈正相关。但是，其背后的机制仍然难以捉摸。组蛋白脱乙酰基酶2（HDAC2）是神经可塑性的负调节剂，在中风后被上调。因此，我们假设HDAC2可能参与EE介导的中风恢复。在这项研究中，中风是由暴露于EE或标准住房（SH）条件下的雄性小鼠的光血栓形成引起的。在卒中前三天，将重组病毒载体（包括Ad-HDAC2-Flag，AAV-CAG-EGFP-Cre，LV-shHDAC2或它们的对照）显微注射到运动皮层。进行了网格行走和圆柱任务来评估运动功能。使用蛋白质印迹和免疫染色来揭示EE介导的中风恢复的潜在机制。我们发现EE暴露逆转了卒中诱导的HDAC2上调，暗示HDAC2参与了EE介导的功能恢复。重要的是，过表达HDAC2抵消了依赖于EE的中风恢复，并且HDAC2敲低促进了中风的功能恢复，其程度与EE暴露相似。此外，HDAC2的敲除在表观遗传上增强了神经营养蛋白和神经可塑性相关蛋白的表达，其作用与EE相似，因此，全脑和皮质脊髓束（CST）重新布线。总之，我们的发现表明HDAC2对于依赖EE的功能恢复至关重要。精确靶向HDAC2可以模仿EE，并作为中风恢复的新型治疗策略。我们发现EE暴露逆转了卒中诱导的HDAC2上调，暗示HDAC2参与了EE介导的功能恢复。重要的是，过表达HDAC2抵消了依赖于EE的中风恢复，并且HDAC2敲低促进了中风的功能恢复，其程度与EE暴露相似。此外，HDAC2的敲除在表观遗传上增强了神经营养蛋白和神经可塑性相关蛋白的表达，其作用与EE相似，因此，全脑和皮质脊髓束（CST）重新布线。总之，我们的发现表明HDAC2对于依赖EE的功能恢复至关重要。精确靶向HDAC2可以模仿EE，并作为中风恢复的新型治疗策略。我们发现EE暴露逆转了卒中诱导的HDAC2上调，暗示HDAC2参与了EE介导的功能恢复。重要的是，过表达HDAC2抵消了依赖于EE的中风恢复，并且HDAC2敲低促进了中风的功能恢复，其程度与EE暴露相似。此外，HDAC2的敲除在表观遗传上增强了神经营养蛋白和神经可塑性相关蛋白的表达，其作用与EE相似，因此，全脑和皮质脊髓束（CST）重新布线。总之，我们的发现表明HDAC2对于依赖EE的功能恢复至关重要。精确靶向HDAC2可以模仿EE，并作为中风恢复的新型治疗策略。过度依赖的HDAC2抵消了依赖于EE的中风恢复，并且HDAC2敲低促进了中风的功能恢复，其程度与EE暴露相似。此外，HDAC2的敲除在表观遗传上增强了神经营养蛋白和神经可塑性相关蛋白的表达，其作用与EE相似，因此，全脑和皮质脊髓束（CST）重新布线。总之，我们的发现表明HDAC2对于依赖EE的功能恢复至关重要。精确靶向HDAC2可以模仿EE，并作为中风恢复的新型治疗策略。过度依赖的HDAC2抵消了依赖于EE的中风恢复，并且HDAC2敲低促进了中风的功能恢复，其程度与EE暴露相似。此外，HDAC2的敲除在表观遗传上增强了神经营养蛋白和神经可塑性相关蛋白的表达，其作用与EE相似，因此，全脑和皮质脊髓束（CST）重新布线。总之，我们的发现表明HDAC2对于依赖EE的功能恢复至关重要。精确靶向HDAC2可以模仿EE，并作为中风恢复的新型治疗策略。敲除HDAC2在表观遗传上增强了神经营养蛋白和与神经可塑性相关的蛋白的表达，其作用与EE相似，因此，整个大脑和皮质脊髓束（CST）重新布线。总之，我们的发现表明HDAC2对于依赖EE的功能恢复至关重要。精确靶向HDAC2可以模仿EE，并作为中风恢复的新型治疗策略。敲除HDAC2在表观遗传上增强了神经营养蛋白和与神经可塑性相关的蛋白的表达，其作用与EE相似，因此，整个大脑和皮质脊髓束（CST）重新布线。总之，我们的发现表明HDAC2对于依赖EE的功能恢复至关重要。精确靶向HDAC2可以模仿EE，并作为中风恢复的新型治疗策略。