Significant clinical symptoms of Cohen syndrome (CS), a rare autosomal recessive disorder, include intellectual disability, facial dysmorphism, postnatal microcephaly, retinal dystrophy, and intermittent neutropenia. CS has been associated with mutations in the VPS13B (vacuolar protein sorting 13 homolog B) gene, which regulates vesicle-mediated protein sorting and transport; however, the cellular mechanism underlying CS pathogenesis in patient-derived neurons remains uncertain. This report states that autophagic vacuoles accumulate in CS fibroblasts and the axonal terminals of CS patient-specific induced pluripotent stem cells (CS iPSC)-derived neurons; additionally, autophagic flux was significantly increased in CS-derived neurons compared to control neurons. VPS13B knockout HeLa cell lines generated using the CRISPR/Cas9 genome editing system showed significant upregulation of autophagic flux, indicating that VSP13B may be associated with autophagy in CS. Transcriptomic analysis focusing on the autophagy pathway revealed that genes associated with autophagosome organization were dysregulated in CS-derived neurons. ATG4C is a mammalian ATG4 paralog and a crucial regulatory component of the autophagosome biogenesis/recycling pathway. ATG4C was significantly upregulated in CS-derived neurons, indicating that autophagy is upregulated in CS neurons. The autophagy pathway in CS neurons may be associated with the pathophysiology exhibited in the neural network of CS patients.

中文翻译：

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具有VPS13B错义突变的人iPSC派生的Cohen综合征神经元模型中的自噬途径上调。

Cohen综合征（CS）的重要临床症状是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，包括智力障碍，面部畸形，产后小头畸形，视网膜营养不良和间歇性中性粒细胞减少。CS已经与VPS13B（真空蛋白分选13同源B）基因的突变相关，该基因调节囊泡介导的蛋白分选和运输。然而，来自患者的神经元中CS发病机理的细胞机制仍不确定。该报告指出，自噬泡在CS成纤维细胞和CS患者特异性诱导多能干细胞（CS iPSC）来源的神经元的轴突末端积累；另外，与对照神经元相比，CS衍生神经元的自噬通量显着增加。使用CRISPR / Cas9基因组编辑系统生成的VPS13B敲除HeLa细胞系显示自噬通量显着上调，表明VSP13B可能与CS中的自噬有关。侧重于自噬途径的转录组分析显示，与自噬体组织相关的基因在CS衍生的神经元中失调。ATG4C是哺乳动物的ATG4旁系同源物，是自噬小体生物发生/再循环途径的关键调节成分。在CS衍生的神经元中，ATG4C显着上调，表明在CS神经元中自噬被上调。CS神经元中的自噬途径可能与CS患者神经网络中表现出的病理生理相关。侧重于自噬途径的转录组分析显示，与自噬体组织相关的基因在CS衍生的神经元中失调。ATG4C是哺乳动物的ATG4旁系同源物，是自噬小体生物发生/再循环途径的关键调节成分。在CS衍生的神经元中，ATG4C显着上调，表明在CS神经元中自噬被上调。CS神经元中的自噬途径可能与CS患者神经网络中表现出的病理生理相关。侧重于自噬途径的转录组分析显示，与自噬体组织相关的基因在CS衍生的神经元中失调。ATG4C是哺乳动物的ATG4旁系同源物，是自噬小体生物发生/再循环途径的关键调节成分。在CS衍生的神经元中，ATG4C显着上调，表明在CS神经元中自噬被上调。CS神经元中的自噬途径可能与CS患者神经网络中表现出的病理生理相关。表示自噬在CS神经元中被上调。CS神经元中的自噬途径可能与CS患者神经网络中表现出的病理生理相关。表示自噬在CS神经元中被上调。CS神经元中的自噬途径可能与CS患者神经网络中表现出的病理生理相关。