PURPOSE To assess the translational value of anticancer preclinical models, we retrospectively investigated the relationships between preclinical data and clinical response rate for 42 small-molecule targeted anticancer drugs approved by the US FDA from 2001 to 2018. METHODS For 42 FDA-approved drugs, relevant pre-clinical (IC50, mouse PK/efficacy) and clinical (overall response rates [ORR], PK) data were extracted from the public domain. Relationships were investigated overall and separately by mechanism of action and solid vs liquid tumors. Binomial-normal regression analysis was performed using R. RESULTS A significant correlation was found between the ratio of free human average plasma concentration (hCave) at the approved clinical dose to biochemical IC50 and ORR for kinase inhibitors with solid tumor indications (KIST). We also identified that, for KIST, the ratios of (i) total and (ii) free human-to-mouse average plasma concentration at efficacious doses were correlated to ORR ((i) R2 = 0.72, n = 10; (ii) R2 = 0.78, n = 10)). CONCLUSION Relationships were identified for ratios of efficacious clinical exposures to typical preclinical pharmacology data and ORR for KIST in this retrospective analysis. Although the obtained datasets are limited, the relationships demonstrate that a systemic exposure relative to established pre-clinical pharmacology experiments for an investigational KIST could be used as a reference to assess if desired efficacy could be achieved. This approach may assist selection of the recommended phase 2 dose (RP2D) of an investigational drug.

中文翻译：

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评估临床前研究对肿瘤学临床反应率的转化价值：对42种FDA批准的小分子靶向抗癌药的探索性研究。

目的为评估抗癌临床前模型的转化价值，我们回顾性研究了2001年至2018年美国FDA批准的42种小分子靶向抗癌药物的临床前数据与临床反应率之间的关系。方法与FDA批准的42种药物相关从公共领域提取临床前（IC50，小鼠PK /功效）和临床（总体缓解率[ORR]，PK）数据。通过作用机理以及实体瘤与液体瘤对关系进行了整体和单独研究。结果使用R进行了二项式正常回归分析。结果发现，在批准的临床剂量下，人体平均血浆游离浓度（hCave）与生化IC50的比率与具有实体瘤指征（KIST）的激酶抑制剂的ORR之间存在显着相关性。我们还发现，对于KIST，在有效剂量下（i）总和（ii）人与鼠的平均血浆浓度之比与ORR相关（（i）R2 = 0.72，n = 10;（ii） R 2 ＝ 0.78，n ＝ 10））。结论在本回顾性分析中，确定了有效临床暴露与典型临床前药理学数据和KIST ORR的比率之间的关系。尽管获得的数据集有限，但这些关系表明，相对于已建立的针对研究性KIST的临床前药理学实验的系统性暴露可作为评估是否可实现所需疗效的参考。这种方法可以帮助选择研究药物的推荐2期剂量（RP2D）。有效剂量下的（i）总和（ii）人与小鼠游离平均血浆浓度之比与ORR相关（（i）R2 = 0.72，n = 10;（ii）R2 = 0.78，n = 10） ）。结论在本回顾性分析中，确定了有效临床暴露与典型临床前药理学数据和KIST ORR的比率之间的关系。尽管获得的数据集有限，但这些关系表明，相对于已建立的针对研究性KIST的临床前药理学实验的系统性暴露可作为评估是否可实现所需疗效的参考。这种方法可以帮助选择研究药物的推荐2期剂量（RP2D）。有效剂量下的（i）总和（ii）人与小鼠游离平均血浆浓度之比与ORR相关（（i）R2 = 0.72，n = 10;（ii）R2 = 0.78，n = 10） ）。结论在本回顾性分析中，确定了有效临床暴露与典型临床前药理学数据和KIST ORR的比率之间的关系。尽管获得的数据集有限，但这些关系表明，相对于已建立的针对研究性KIST的临床前药理学实验的系统性暴露可作为评估是否可实现所需疗效的参考。这种方法可以帮助选择研究药物的推荐2期剂量（RP2D）。结论在本回顾性分析中，确定了有效临床暴露与典型临床前药理学数据和KIST ORR的比率之间的关系。尽管获得的数据集有限，但这些关系表明，相对于已建立的针对研究性KIST的临床前药理学实验的系统性暴露可作为评估是否可实现所需疗效的参考。这种方法可以帮助选择研究药物的推荐2期剂量（RP2D）。结论在本回顾性分析中，确定了有效临床暴露与典型临床前药理学数据和KIST ORR的比率之间的关系。尽管获得的数据集是有限的，但这些关系表明，相对于已建立的针对研究性KIST的临床前药理学实验的系统性暴露可作为评估是否可以达到所需疗效的参考。这种方法可以帮助选择研究药物的推荐2期剂量（RP2D）。这些关系表明，相对于已建立的针对研究性KIST的临床前药理学实验的全身暴露可作为参考，以评估是否可以实现所需的疗效。这种方法可以帮助选择研究药物的推荐2期剂量（RP2D）。这些关系表明，相对于已建立的针对研究性KIST的临床前药理学实验的全身暴露可作为参考，以评估是否可以实现所需的疗效。这种方法可以帮助选择研究药物的推荐2期剂量（RP2D）。