Staufen-1 (STAU1) is an RNA-binding protein that becomes highly overabundant in numerous neurodegenerative disease models, including those carrying mutations in presenilin1 (PSEN1), microtubule-associated protein tau (MAPT), huntingtin (HTT), TAR DNA-binding protein-43 gene (TARDBP), or C9orf72. We previously reported that elevations in STAU1 determine autophagy defects and its knockdown is protective in models of several neurodegenerative diseases. Additional functional consequences of STAU1 overabundance, however, have not been investigated. We studied the role of STAU1 in the chronic activation of the unfolded protein response (UPR), a common feature among neurodegenerative diseases and often directly associated with neuronal death. Here we report that STAU1 is a novel modulator of the UPR, and is required for apoptosis induced by activation of the PERK-CHOP pathway. STAU1 levels increased in response to multiple endoplasmic reticulum (ER) stressors, and exogenous expression of STAU1 was sufficient to cause apoptosis through the PERK-CHOP pathway of the UPR. Cortical neurons and skin fibroblasts derived from Stau1-/- mice showed reduced UPR and apoptosis when challenged with thapsigargin. In fibroblasts from individuals with SCA2 or with ALS-causing TDP-43 and C9ORF72 mutations, we found highly increased STAU1 and CHOP levels in basal conditions, and STAU1 knockdown restored CHOP levels to normal. Taken together, these results show that STAU1 overabundance reduces cellular resistance to ER stress and precipitates apoptosis.

中文翻译：

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Staufen 1 放大未折叠蛋白反应的促凋亡激活。

Staufen-1 (STAU1) 是一种 RNA 结合蛋白，在许多神经退行性疾病模型中变得高度过剩，包括那些携带早老素 1 (PSEN1)、微管相关蛋白 tau (MAPT)、亨廷顿蛋白 (HTT)、TAR DNA 结合突变的模型蛋白 43 基因 (TARDBP) 或 C9orf72。我们之前报道过 STAU1 的升高决定了自噬缺陷，其敲低在几种神经退行性疾病的模型中具有保护作用。然而，尚未研究 STAU1 过多的其他功能后果。我们研究了 STAU1 在未折叠蛋白反应 (UPR) 的慢性激活中的作用，这是神经退行性疾病的一个共同特征，通常与神经元死亡直接相关。在这里我们报告 STAU1 是一种新型的 UPR 调节剂，并且是激活 PERK-CHOP 通路诱导的细胞凋亡所必需的。STAU1 水平响应多个内质网 (ER) 应激物而增加，并且 STAU1 的外源表达足以通过 UPR 的 PERK-CHOP 途径引起细胞凋亡。来自 Stau1-/- 小鼠的皮层神经元和皮肤成纤维细胞在用毒胡萝卜素进行攻击时表现出降低的 UPR 和细胞凋亡。在来自患有 SCA2 或 ALS 导致 TDP-43 和 C9ORF72 突变的个体的成纤维细胞中，我们发现在基础条件下 STAU1 和 CHOP 水平高度增加，并且 STAU1 敲低使 CHOP 水平恢复正常。总之，这些结果表明 STAU1 过多会降低细胞对内质网应激的抵抗力并促进细胞凋亡。STAU1 的外源表达足以通过 UPR 的 PERK-CHOP 途径引起细胞凋亡。来自 Stau1-/- 小鼠的皮层神经元和皮肤成纤维细胞在用毒胡萝卜素进行攻击时表现出降低的 UPR 和细胞凋亡。在来自患有 SCA2 或 ALS 导致 TDP-43 和 C9ORF72 突变的个体的成纤维细胞中，我们发现在基础条件下 STAU1 和 CHOP 水平高度增加，并且 STAU1 敲低使 CHOP 水平恢复正常。总之，这些结果表明 STAU1 过多会降低细胞对内质网应激的抵抗力并促进细胞凋亡。STAU1 的外源表达足以通过 UPR 的 PERK-CHOP 途径引起细胞凋亡。来自 Stau1-/- 小鼠的皮层神经元和皮肤成纤维细胞在用毒胡萝卜素进行攻击时表现出降低的 UPR 和细胞凋亡。在来自患有 SCA2 或 ALS 导致 TDP-43 和 C9ORF72 突变的个体的成纤维细胞中，我们发现在基础条件下 STAU1 和 CHOP 水平高度增加，并且 STAU1 敲低使 CHOP 水平恢复正常。总之，这些结果表明 STAU1 过多会降低细胞对内质网应激的抵抗力并促进细胞凋亡。在来自患有 SCA2 或 ALS 导致 TDP-43 和 C9ORF72 突变的个体的成纤维细胞中，我们发现在基础条件下 STAU1 和 CHOP 水平高度增加，并且 STAU1 敲低使 CHOP 水平恢复正常。总之，这些结果表明 STAU1 过多会降低细胞对内质网应激的抵抗力并促进细胞凋亡。在来自患有 SCA2 或 ALS 导致 TDP-43 和 C9ORF72 突变的个体的成纤维细胞中，我们发现在基础条件下 STAU1 和 CHOP 水平高度增加，并且 STAU1 敲低使 CHOP 水平恢复正常。总之，这些结果表明 STAU1 过多会降低细胞对内质网应激的抵抗力并促进细胞凋亡。