Microglia have both protective and degenerative roles in the central nervous system. The α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) is crucial in the regulation of the neuroprotective role in microglia. Recent studies have demonstrated decreased expression of α7 nAChR in brain in response to neuroinflammation, but the mechanism mediating the downregulation of the α7 nAChR has yet to be elaborated. Treatment of microglial cell line BV2 cells or rat primary cultured microglia with the inflammogen lipopolysaccharide (LPS) significantly decreased the expression of α7 nAChR mRNA in a time and concentration-dependent manner. The effects of LPS were prevented by pretreatment with TAK-242, a toll-like receptor 4 (TLR4) blocker. The LPS-induced downregulation of α7 nAChR was also prevented with trichostatin A, a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, but not 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA methyltransferase inhibitor. Further pharmacological probing revealed that HDAC2 and HDAC3 were involved in the effects of LPS. Treatment of BV2 cells with LPS significantly reduced acetylation of histone H3 at lysine 9 of the α7 nAChR promoter. The current findings demonstrate that inflammation-evoked activation of TLR4 leads to the reduction of the neuroprotective function of microglia through the downregulation of the α7 nAChR. Also, histone modification could be crucial in the regulation of the neuroprotective role of microglia during neuroinflammatory states.

中文翻译：

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Toll 样受体 4 的刺激通过啮齿动物小胶质细胞中的组蛋白脱乙酰酶下调 α7 烟碱型乙酰胆碱受体的表达。

小胶质细胞在中枢神经系统中具有保护和退化作用。α7 烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 在调节小胶质细胞的神经保护作用中至关重要。最近的研究表明，大脑中 α7 nAChR 的表达会因神经炎症而降低，但介导 α7 nAChR 下调的机制尚未阐明。用炎症原脂多糖 (LPS) 处理小胶质细胞系 BV2 细胞或大鼠原代培养的小胶质细胞，以时间和浓度依赖性方式显着降低 α7 nAChR mRNA 的表达。通过用 TAK-242（一种 toll 样受体 4 (TLR4) 阻滞剂）预处理可以防止 LPS 的影响。LPS 诱导的 α7 nAChR 下调也被曲古抑菌素 A（一种组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂）阻止，但不是 5-aza-2'-deoxycytidine，一种 DNA 甲基转移酶抑制剂。进一步的药理学研究表明 HDAC2 和 HDAC3 参与了 LPS 的作用。用 LPS 处理 BV2 细胞显着降低了组蛋白 H3 在 α7 nAChR 启动子的赖氨酸 9 处的乙酰化。目前的研究结果表明，炎症诱发的 TLR4 激活通过下调 α7 nAChR 导致小胶质细胞的神经保护功能降低。此外，组蛋白修饰在调节神经炎症状态下小胶质细胞的神经保护作用中可能是至关重要的。用 LPS 处理 BV2 细胞显着降低了组蛋白 H3 在 α7 nAChR 启动子的赖氨酸 9 处的乙酰化。目前的研究结果表明，炎症诱发的 TLR4 激活通过下调 α7 nAChR 导致小胶质细胞的神经保护功能降低。此外，组蛋白修饰在调节神经炎症状态下小胶质细胞的神经保护作用中可能是至关重要的。用 LPS 处理 BV2 细胞显着降低了组蛋白 H3 在 α7 nAChR 启动子的赖氨酸 9 处的乙酰化。目前的研究结果表明，炎症诱发的 TLR4 激活通过下调 α7 nAChR 导致小胶质细胞的神经保护功能降低。此外，组蛋白修饰在调节神经炎症状态下小胶质细胞的神经保护作用中可能是至关重要的。