Background: Upon treatment with biopharmaceuticals, the immune system may produce anti-drug antibodies (ADA) that inhibit the therapy. Up to 40% of multiple sclerosis patients treated with interferon β (IFNβ) develop ADA, for which a genetic predisposition exists. Here, we present a genome-wide association study on ADA and predict the occurrence of antibodies in multiple sclerosis patients treated with different interferon β preparations. Methods: We analyzed a large sample of 2,757 genotyped and imputed patients from two cohorts, split between a discovery and a replication dataset. Binding ADA (bADA) levels were measured by capture-ELISA, neutralizing ADA (nADA) titers using a bioassay. Genome-wide association analyses were conducted stratified by cohort and treatment preparation, followed by fixed-effects meta-analysis. Results: Binding ADA levels and nADA titers were correlated and showed a significant heritability (47% and 50%, respectively). The risk factors differed strongly by treatment preparation: The top-associated and replicated variants for nADA presence were the HLA-associated variants rs77278603 in IFNβ-1a s.c.- (odds ratio (OR)=3.55 (95% confidence interval=2.81-4.48), p=2.1x10-26) and rs28366299 in IFNβ-1b s.c.-treated patients (OR=3.56 (2.69-4.72), p=6.6x10-19). The rs77278603-correlated HLA haplotype DR15-DQ6 conferred risk specifically for IFNβ-1a s.c. (OR=2.88 (2.29-3.61), p=7.4x10-20) while DR3-DQ2 was protective (OR=0.37 (0.27-0.52), p=3.7x10-09). The haplotype DR4-DQ3 was the major risk haplotype for IFNβ-1b s.c. (OR=7.35 (4.33-12.47), p=1.5x10-13). These haplotypes exhibit large population-specific frequency differences. In a cohort of IFNβ-1a s.c.-treated patients, prediction models for nADA reached an AUC of 0.91 (0.85-0.95), a sensitivity of 0.78, and a specificity of 0.90. Patients with the top 30% of genetic risk had, compared to patients in the bottom 30%, an OR of 73.9 (11.8 463.6, p=4.4x10-06) of developing nADA. Conclusions: We identified several HLA-associated genetic risk factors for ADA against interferon β, which were specific for treatment preparations and population backgrounds. Genetic prediction models could robustly identify patients at risk for developing ADA and might be used for personalized therapy recommendations and stratified ADA screening in clinical practice. These analyses serve as a roadmap for genetic characterizations of ADA against other biopharmaceutical compounds.

中文翻译：

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针对干扰素-β的抗药物抗体的治疗和人群特异性遗传危险因素

背景：使用生物药物治疗后，免疫系统可能会产生抑制治疗的抗药物抗体（ADA）。接受干扰素β（IFNβ）治疗的多发性硬化症患者中，多达40％会患上ADA，而ADA具有遗传易感性。在这里，我们提出了关于ADA的全基因组关联研究，并预测了在使用不同干扰素β制剂治疗的多发性硬化症患者中抗体的发生情况。方法：我们分析了来自两个队列的2757名基因分型和估算患者的大样本，分为发现和复制数据集。通过捕获ELISA测量结合ADA（bADA）水平，使用生物测定法中和ADA（nADA）效价。全基因组关联分析通过队列和治疗准备进行分层，然后进行固定效应荟萃分析。结果：结合的ADA水平和nADA效价相关，并显示出显着的遗传力（分别为47％和50％）。危险因素因治疗准备的不同而有很大差异：nADA存在的最相关和重复的变体是IFNβ-1asc-中的HLA相关变体rs77278603（几率（OR）= 3.55（95％置信区间= 2.81-4.48）） ，p = 2.1x10-26）和rs28366299（接受IFNβ-1bsc治疗的患者）（OR = 3.56（2.69-4.72），p = 6.6x10-19）。与rs77278603相关的HLA单倍型DR15-DQ6专门赋予IFNβ-1asc风险（OR = 2.88（2.29-3.61），p = 7.4x10-20），而DR3-DQ2具有保护性（OR = 0.37（0.27-0.52）， p = 3.7x10-09）。单体型DR4-DQ3是IFNβ-1bsc的主要危险单体型（OR = 7.35（4.33-12.47），p = 1.5x10-13）。这些单倍型表现出较大的特定群体的频率差异。在IFNβ-1asc队列中 接受治疗的患者，nADA的预测模型的AUC达到0.91（0.85-0.95），灵敏度为0.78，特异性为0.90。与遗传风险最低的30％的患者相比，遗传风险最高的30％的患者发生nADA的OR为73.9（11.8 463.6，p = 4.4x10-06）。结论：我们确定了几种针对干扰素β的ADA与HLA相关的遗传危险因素，这些因素对治疗制剂和人群背景具有特异性。遗传预测模型可以强有力地识别出有发展ADA风险的患者，并可以用于个性化治疗建议和临床实践中的ADA分层筛查。这些分析为针对其他生物制药化合物的ADA遗传表征提供了路线图。灵敏度为0.78，特异性为0.90。与遗传风险最低的30％的患者相比，遗传风险最高的30％的患者发生nADA的OR为73.9（11.8 463.6，p = 4.4x10-06）。结论：我们确定了几种针对干扰素β的ADA与HLA相关的遗传危险因素，这些因素对治疗制剂和人群背景具有特异性。遗传预测模型可以强有力地识别出有发展ADA风险的患者，并可以用于个性化治疗建议和临床实践中的ADA分层筛查。这些分析为针对其他生物制药化合物的ADA遗传表征提供了路线图。灵敏度为0.78，特异性为0.90。与遗传风险最低的30％的患者相比，遗传风险最高的30％的患者发生nADA的OR为73.9（11.8 463.6，p = 4.4x10-06）。结论：我们确定了几种针对干扰素β的ADA与HLA相关的遗传危险因素，这些因素对治疗制剂和人群背景具有特异性。遗传预测模型可以强有力地识别出有发展ADA风险的患者，并可以用于个性化治疗建议和临床实践中的ADA分层筛查。这些分析为针对其他生物制药化合物的ADA遗传表征提供了路线图。开发nADA的4x10-06）。结论：我们确定了几种针对干扰素β的ADA与HLA相关的遗传危险因素，这些因素对治疗制剂和人群背景具有特异性。遗传预测模型可以可靠地识别有发展为ADA风险的患者，并可以用于个性化治疗建议和临床实践中的ADA分层筛查。这些分析为针对其他生物制药化合物的ADA遗传表征提供了路线图。开发nADA的4x10-06）。结论：我们确定了几种针对干扰素β的ADA与HLA相关的遗传危险因素，这些因素对治疗制剂和人群背景具有特异性。遗传预测模型可以可靠地识别有发展为ADA风险的患者，并可以用于个性化治疗建议和临床实践中的ADA分层筛查。这些分析为针对其他生物制药化合物的ADA遗传表征提供了路线图。遗传预测模型可以可靠地识别有发展为ADA风险的患者，并可以用于个性化治疗建议和临床实践中的ADA分层筛查。这些分析为针对其他生物制药化合物的ADA遗传表征提供了路线图。遗传预测模型可以可靠地识别有发展为ADA风险的患者，并可以用于个性化治疗建议和临床实践中的ADA分层筛查。这些分析为针对其他生物制药化合物的ADA遗传表征提供了路线图。