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Efficient targeted degradation via reversible and irreversible covalent PROTACs
Journal of the American Chemical Society ( IF 15.0 ) Pub Date : 2020-05-05 , DOI: 10.1021/jacs.9b13907
Ronen Gabizon 1 , Amit Shraga 1 , Paul Gehrtz 1 , Ella Livnah 1 , Yamit Shorer 2 , Neta Gurwicz 3 , Liat Avram 4 , Tamar Unger 5 , Hila Aharoni 5 , Shira Albeck 5 , Alexander Brandis 6 , Ziv Shulman 3 , Ben-Zion Katz 7 , Yair Herishanu 7 , Nir London 1
Affiliation  

Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) represent an exciting inhibitory modality with many advantages, including substoichiometric degradation of targets. Their scope, though, is still limited to date by the requirement for a sufficiently potent target binder. A solution that proved useful in tackling challenging targets is the use of electrophiles to allow irreversible binding to the target. However, such binding will negate the catalytic nature of PROTACs. Reversible covalent PROTACs potentially offer the best of both worlds. They possess the potency and selectivity associated with the formation of the covalent bond, while being able to dissociate and regenerate once the protein target is degraded. Using Bruton’s tyrosine kinase (BTK) as a clinically relevant model system, we show efficient degradation by noncovalent, irreversible covalent, and reversible covalent PROTACs, with <10 nM DC50’s and >85% degradation. Our data suggest that part of the degradation by our irreversible covalent PROTACs is driven by reversible binding prior to covalent bond formation, while the reversible covalent PROTACs drive degradation primarily by covalent engagement. The PROTACs showed enhanced inhibition of B cell activation compared to ibrutinib and exhibit potent degradation of BTK in patient-derived primary chronic lymphocytic leukemia cells. The most potent reversible covalent PROTAC, RC-3, exhibited enhanced selectivity toward BTK compared to noncovalent and irreversible covalent PROTACs. These compounds may pave the way for the design of covalent PROTACs for a wide variety of challenging targets.

中文翻译:

通过可逆和不可逆共价 PROTAC 进行高效靶向降解

蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 代表了一种令人兴奋的抑制方式,具有许多优点,包括目标的亚化学计量降解。但是,到目前为止,它们的范围仍然受限于对足够有效的目标结合剂的要求。一种被证明可用于解决具有挑战性的目标的解决方案是使用亲电子试剂来实现与目标的不可逆结合。然而,这种结合将否定 PROTAC 的催化性质。可逆共价 PROTAC 可能提供两全其美的优势。它们具有与形成共价键相关的效力和选择性,同时能够在蛋白质靶标降解后解离和再生。使用 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 作为临床相关模型系统,我们展示了非共价、不可逆共价的有效降解,和可逆共价 PROTAC,具有 <10 nM DC50 和 >85% 的降解。我们的数据表明,我们的不可逆共价 PROTAC 的部分降解是由共价键形成之前的可逆结合驱动的,而可逆共价 PROTAC 主要通过共价结合驱动降解。与依鲁替尼相比,PROTAC 显示出对 B 细胞活化的增强抑制,并在患者来源的原发性慢性淋巴细胞白血病细胞中表现出对 BTK 的有效降解。与非共价和不可逆共价 PROTAC 相比,最有效的可逆共价 PROTAC RC-3 对 BTK 表现出增强的选择性。这些化合物可能为为各种具有挑战性的目标设计共价 PROTAC 铺平道路。我们的数据表明,我们的不可逆共价 PROTAC 的部分降解是由共价键形成之前的可逆结合驱动的,而可逆共价 PROTAC 主要通过共价结合驱动降解。与依鲁替尼相比,PROTAC 显示出对 B 细胞活化的增强抑制,并在患者来源的原发性慢性淋巴细胞白血病细胞中显示出 BTK 的有效降解。与非共价和不可逆共价 PROTAC 相比,最有效的可逆共价 PROTAC RC-3 对 BTK 表现出更高的选择性。这些化合物可能为为各种具有挑战性的目标设计共价 PROTAC 铺平道路。我们的数据表明,我们的不可逆共价 PROTAC 的部分降解是由共价键形成之前的可逆结合驱动的,而可逆共价 PROTAC 主要通过共价结合驱动降解。与依鲁替尼相比,PROTAC 显示出对 B 细胞活化的增强抑制,并在患者来源的原发性慢性淋巴细胞白血病细胞中表现出对 BTK 的有效降解。与非共价和不可逆共价 PROTAC 相比,最有效的可逆共价 PROTAC RC-3 对 BTK 表现出更高的选择性。这些化合物可能为为各种具有挑战性的目标设计共价 PROTAC 铺平道路。而可逆的共价 PROTAC 主要通过共价接合来驱动降解。与依鲁替尼相比,PROTAC 显示出对 B 细胞活化的增强抑制,并在患者来源的原发性慢性淋巴细胞白血病细胞中显示出 BTK 的有效降解。与非共价和不可逆共价 PROTAC 相比,最有效的可逆共价 PROTAC RC-3 对 BTK 表现出更高的选择性。这些化合物可能为为各种具有挑战性的目标设计共价 PROTAC 铺平道路。而可逆的共价 PROTAC 主要通过共价接合来驱动降解。与依鲁替尼相比,PROTAC 显示出对 B 细胞活化的增强抑制,并在患者来源的原发性慢性淋巴细胞白血病细胞中表现出对 BTK 的有效降解。与非共价和不可逆共价 PROTAC 相比,最有效的可逆共价 PROTAC RC-3 对 BTK 表现出更高的选择性。这些化合物可能为为各种具有挑战性的目标设计共价 PROTAC 铺平道路。与非共价和不可逆共价 PROTAC 相比,对 BTK 的选择性更高。这些化合物可能为为各种具有挑战性的目标设计共价 PROTAC 铺平道路。与非共价和不可逆共价 PROTAC 相比,对 BTK 的选择性更高。这些化合物可能为为各种具有挑战性的目标设计共价 PROTAC 铺平道路。
更新日期:2020-05-05
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