Transforming growth factor beta (TGF-β)-Smad2/3 is the major signaling pathway of fibrosis, which is characterized by the excessive production and accumulation of extracellular matrix (ECM) components, including collagen. Although the ECM is an essential component of skeletal muscle, fibrosis may be harmful to muscle function. On the other hand, our previous studies have shown that levels of angiotensin II, which acts upstream of TGF-β-Smad2/3 signaling, is increased in mice with myocardial infarction (MI). In this study, we found higher skeletal muscle fibrosis in MI mice compared with control mice, and we investigated the mechanisms involved therein. Moreover, we administered an inhibitor based on the above mechanism and investigated its preventive effects on skeletal muscle fibrosis. Male C57BL/6 J mice with MI were created, and sham-operated mice were used as controls. The time course of skeletal muscle fibrosis post-MI was analyzed by picrosirius-red staining (days 1, 3, 7, and 14). Mice were then divided into 3 groups: sham + vehicle (Sham + Veh), MI + Veh, and MI + lisinopril (an angiotensin-converting enzyme [ACE] inhibitor, 20 mg/kg body weight/day in drinking water; MI + Lis). Lis or Veh was administered from immediately after the surgery to 14 days postsurgery. Skeletal muscle fibrosis was significantly increased in MI mice compared with sham mice from 3 to 14 days postsurgery. Although mortality was lower in the MI + Lis mice than the MI + Veh mice, there was no difference in cardiac function between the 2 groups at 14 days. Skeletal muscle fibrosis and hydroxyproline (a key marker of collagen content) were significantly increased in MI + Veh mice compared with the Sham + Veh mice. Consistent with these results, protein expression of TGF-β and phosphorylated Smad2/3 in the skeletal muscle during the early time points after surgery (days 1–7 postsurgery) and blood angiotensin II at 14 days postsurgery was increased in MI mice compared with sham mice. These impairments were improved in MI + Lis mice, without any effects on spontaneous physical activity, muscle strength, muscle weight, and blood pressure. ACE inhibitor administration prevents increased skeletal muscle fibrosis during the early phase after MI. Our findings indicate a new therapeutic target for ameliorating skeletal muscle abnormalities in heart diseases.

中文翻译：

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血管紧张素转换酶抑制剂可预防心肌梗塞小鼠的骨骼肌纤维化。

转化生长因子β（TGF-β）-Smad2 / 3是纤维化的主要信号传导途径，其特征在于细胞外基质（ECM）成分（包括胶原蛋白）的过量产生和积累。尽管ECM是骨骼肌的重要组成部分，但纤维化可能对肌肉功能有害。另一方面，我们以前的研究表明，在患有心肌梗塞（MI）的小鼠中，在TGF-β-Smad2/ 3信号传导上游起作用的血管紧张素II的水平升高。在这项研究中，我们发现MI小鼠的骨骼肌纤维化程度高于对照组，并且研究了其中的机制。此外，我们基于上述机理施用了抑制剂，并研究了其对骨骼肌纤维化的预防作用。产生具有MI的雄性C57BL / 6 J小鼠，用假手术小鼠作为对照。MI后骨骼肌纤维化的时程通过picrosirius-red染色（第1、3、7和14天）进行分析。然后将小鼠分为三组：假+媒介物（Sham + Veh），MI + Veh和MI +赖诺普利（一种血管紧张素转化酶[ACE]抑制剂，在饮用水中为20 mg / kg体重/天； MI + Lis）。Lis或Veh的使用时间为手术后立即至手术后14天。与假手术后3到14天相比，MI小鼠的骨骼肌纤维化明显增加。尽管MI + Lis小鼠的死亡率低于MI + Veh小鼠，但两组在14天时的心功能没有差异。与Sham + Veh小鼠相比，MI + Veh小鼠的骨骼肌纤维化和羟脯氨酸（胶原含量的关键标志物）显着增加。与这些结果一致，与假手术相比，MI小鼠在手术后早期（手术后第1-7天）和术后14天的血液血管紧张素II的骨骼肌中TGF-β和磷酸化Smad2 / 3的蛋白表达增加了老鼠。这些损害在MI + Lis小鼠中得到改善，而对自发体力活动，肌肉力量，肌肉重量和血压没有任何影响。服用ACE抑制剂可预防MI后早期骨骼肌纤维化的增加。我们的发现表明，可以改善心脏病中骨骼肌异常的新治疗靶点。与这些结果一致，与假手术相比，MI小鼠在手术后早期（手术后第1-7天）和术后14天的血液血管紧张素II的骨骼肌中TGF-β和磷酸化Smad2 / 3的蛋白表达增加了老鼠。这些损害在MI + Lis小鼠中得到改善，而对自发体力活动，肌肉力量，肌肉重量和血压没有任何影响。服用ACE抑制剂可预防MI后早期骨骼肌纤维化的增加。我们的发现表明，可以改善心脏病中骨骼肌异常的新治疗靶点。与这些结果一致，与假手术相比，MI小鼠在手术后早期（手术后第1至7天）骨骼肌中TGF-β和磷酸化Smad2 / 3的蛋白表达以及术后14天的血液血管紧张素II增加。老鼠。这些损害在MI + Lis小鼠中得到改善，而对自发体力活动，肌肉力量，肌肉重量和血压没有任何影响。服用ACE抑制剂可预防MI后早期骨骼肌纤维化的增加。我们的发现表明，可以改善心脏病中骨骼肌异常的新治疗靶点。与假手术小鼠相比，MI小鼠在手术后早期（手术后第1至7天）的骨骼肌中TGF-β和磷酸化Smad2 / 3的蛋白表达以及术后14天的血液血管紧张素II的表达增加。这些损伤在MI + Lis小鼠中得到改善，而对自发体力活动，肌肉力量，肌肉重量和血压没有任何影响。服用ACE抑制剂可预防MI后早期骨骼肌纤维化的增加。我们的发现表明，可以改善心脏病中骨骼肌异常的新治疗靶点。与假手术小鼠相比，MI小鼠在手术后早期（手术后第1至7天）的骨骼肌中TGF-β和磷酸化Smad2 / 3的蛋白表达以及术后14天的血液血管紧张素II的表达增加。这些损伤在MI + Lis小鼠中得到改善，而对自发体力活动，肌肉力量，肌肉重量和血压没有任何影响。服用ACE抑制剂可预防MI后早期骨骼肌纤维化的增加。我们的发现表明，可以改善心脏病中骨骼肌异常的新治疗靶点。服用ACE抑制剂可预防MI后早期骨骼肌纤维化的增加。我们的发现为缓解心脏病中骨骼肌异常提供了新的治疗目标。服用ACE抑制剂可预防MI后早期骨骼肌纤维化的增加。我们的发现表明，可以改善心脏病中骨骼肌异常的新治疗靶点。