After more than two decades since clinical trials tested the first use of recombinant adeno-associated virus (rAAV) to treat cystic fibrosis (CF) lung disease, gene therapy for this disorder has undergone a tremendous resurgence. Fueling this enthusiasm has been an enhanced understanding of rAAV transduction biology and cellular processes that limit transduction of airway epithelia, the development of new rAAV serotypes and other vector systems with high-level tropism for airway epithelial cells, an improved understanding of CF lung pathogenesis and the cellular targets for gene therapy, and the development of new animal models that reproduce the human CF disease phenotype. These advances have created a preclinical path for both assessing the efficacy of gene therapies in the CF lung and interrogating the target cell types in the lung required for complementation of the CF disease state. Lessons learned from early gene therapy attempts with rAAV in the CF lung have guided thinking for the testing of next-generation vector systems. Although unknown questions still remain regarding the cellular targets in the lung that are required or sufficient to complement CF lung disease, the field is now well positioned to tackle these challenges. This review will highlight the role that next-generation CF animal models are playing in the preclinical development of gene therapies for CF lung disease and the knowledge gaps in disease pathophysiology that these models are attempting to fill.

中文翻译：

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囊性纤维化肺病基因治疗的病毒载体、动物模型和细胞靶标。

自从临床试验首次使用重组腺相关病毒 (rAAV) 治疗囊性纤维化 (CF) 肺病以来，经过二十多年的发展，这种疾病的基因治疗经历了巨大的复兴。推动这种热情的是对限制气道上皮细胞转导的 rAAV 转导生物学和细胞过程的深入理解、新 rAAV 血清型和其他对气道上皮细胞具有高度趋向性的载体系统的开发、对 CF 肺发病机制的更好理解和基因治疗的细胞靶点，以及开发可复制人类 CF 疾病表型的新动物模型。这些进展为评估 CF 肺中基因治疗的功效和询问补充 CF 疾病状态所需的肺中的靶细胞类型创造了一条临床前途径。从 CF 肺中 rAAV 的早期基因治疗尝试中吸取的经验教训指导了对下一代载体系统测试的思考。尽管关于肺中需要或足以补充 CF 肺病的细胞靶标仍然存在未知问题，但该领域现在已经做好了应对这些挑战的准备。本综述将强调下一代 CF 动物模型在 CF 肺病基因疗法的临床前开发中所发挥的作用，以及这些模型试图填补的疾病病理生理学知识空白。从 CF 肺中 rAAV 的早期基因治疗尝试中吸取的经验教训指导了对下一代载体系统测试的思考。尽管关于肺中需要或足以补充 CF 肺病的细胞靶标仍然存在未知问题，但该领域现在已经做好了应对这些挑战的准备。本综述将强调下一代 CF 动物模型在 CF 肺病基因疗法的临床前开发中所发挥的作用，以及这些模型试图填补的疾病病理生理学知识空白。从 CF 肺中 rAAV 的早期基因治疗尝试中吸取的经验教训指导了对下一代载体系统测试的思考。尽管关于肺中需要或足以补充 CF 肺病的细胞靶标仍然存在未知问题，但该领域现在已经做好了应对这些挑战的准备。本综述将强调下一代 CF 动物模型在 CF 肺病基因疗法的临床前开发中所发挥的作用，以及这些模型试图填补的疾病病理生理学知识空白。尽管关于肺中需要或足以补充 CF 肺病的细胞靶标仍然存在未知问题，但该领域现在已经做好了应对这些挑战的准备。本综述将强调下一代 CF 动物模型在 CF 肺病基因疗法的临床前开发中所发挥的作用，以及这些模型试图填补的疾病病理生理学知识空白。尽管关于肺中需要或足以补充 CF 肺病的细胞靶标仍然存在未知问题，但该领域现在已经做好了应对这些挑战的准备。本综述将强调下一代 CF 动物模型在 CF 肺病基因疗法的临床前开发中所发挥的作用，以及这些模型试图填补的疾病病理生理学知识空白。