Novel therapeutic strategies are urgently required for the clinical management of chemoresistant ovarian carcinoma, which is the most lethal of the gynecologic malignancies. miRNAs hold promise because they play a critical role in determining the cell phenotype by regulating several hundreds of targets, which could constitute vulnerabilities of cancer cells. A combination of gain-of-function miRNA screening and real-time continuous cell monitoring allows the identification of miRNAs with robust cytotoxic effects in chemoresistant ovarian cancer cells. Focusing on miR-3622b-5p, we show that it induces apoptosis in several ovarian cancer cell lines by both directly targeting Bcl-xL and EGFR-mediating BIM upregulation. miR-3622b-5p also sensitizes cells to cisplatin by inhibiting Bcl-xL in ovarian cancer cell lines escaping BIM induction. miR-3622b-5p also exerts antimigratory capacities by targeting both LIMK1 and NOTCH1. These wide-ranging antitumor properties of miR-3622b-5p in ovarian cancer cells are mimicked by the associations of pharmacologic inhibitors targeting these proteins. The combination of an EGFR inhibitor together with a BH3-mimetic molecule induced a large decrease in cell viability in a panel of ovarian cancer cell lines and several ovarian patient-derived tumor organoids, suggesting the value of pursuing such a combination therapy in ovarian carcinoma. Altogether, our work highlights the potential of phenotype-based miRNA screening approaches to identify lethal interactions which might lead to new drug combinations and clinically applicable strategies.

中文翻译：

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功能性 miRNA 筛选确定了 miR-3622b-5p 的广泛抗肿瘤特性，并揭示了卵巢肿瘤类器官的新治疗组合策略

化学耐药性卵巢癌的临床治疗迫切需要新的治疗策略，这是最致命的妇科恶性肿瘤。miRNAs 很有希望，因为它们通过调节数百个可能构成癌细胞脆弱性的靶点在确定细胞表型方面发挥着关键作用。功能获得性 miRNA 筛选和实时连续细胞监测相结合，可以鉴定在化学抗性卵巢癌细胞中具有强大细胞毒性作用的 miRNA。专注于 miR-3622b-5p，我们表明它通过直接靶向 Bcl-xL 和 EGFR 介导的 BIM 上调在几种卵巢癌细胞系中诱导细胞凋亡。miR-3622b-5p 还通过抑制逃避 BIM 诱导的卵巢癌细胞系中的 Bcl-xL 使细胞对顺铂敏感。miR-3622b-5p 还通过靶向 LIMK1 和 NOTCH1 发挥抗迁移能力。miR-3622b-5p 在卵巢癌细胞中的这些广泛的抗肿瘤特性可以通过靶向这些蛋白质的药理学抑制剂的关联来模拟。EGFR 抑制剂与 BH3 模拟分子的组合导致一组卵巢癌细胞系和几种卵巢患者来源的肿瘤类器官的细胞活力大幅下降，表明在卵巢癌中进行这种联合治疗的价值。总而言之，我们的工作突出了基于表型的 miRNA 筛选方法在识别可能导致新药物组合和临床适用策略的致死相互作用方面的潜力。miR-3622b-5p 在卵巢癌细胞中的这些广泛的抗肿瘤特性可以通过靶向这些蛋白质的药理学抑制剂的关联来模拟。EGFR 抑制剂与 BH3 模拟分子的组合导致一组卵巢癌细胞系和几种卵巢患者来源的肿瘤类器官的细胞活力大幅下降，表明在卵巢癌中进行这种联合治疗的价值。总而言之，我们的工作突出了基于表型的 miRNA 筛选方法在识别可能导致新药物组合和临床适用策略的致死相互作用方面的潜力。miR-3622b-5p 在卵巢癌细胞中的这些广泛的抗肿瘤特性可以通过靶向这些蛋白质的药理学抑制剂的关联来模拟。EGFR 抑制剂与 BH3 模拟分子的组合导致一组卵巢癌细胞系和几种卵巢患者来源的肿瘤类器官的细胞活力大幅下降，表明在卵巢癌中进行这种联合治疗的价值。总而言之，我们的工作突出了基于表型的 miRNA 筛选方法在识别可能导致新药物组合和临床适用策略的致死相互作用方面的潜力。EGFR 抑制剂与 BH3 模拟分子的组合导致一组卵巢癌细胞系和几种卵巢患者来源的肿瘤类器官的细胞活力大幅下降，表明在卵巢癌中进行这种联合治疗的价值。总而言之，我们的工作突出了基于表型的 miRNA 筛选方法在识别可能导致新药物组合和临床适用策略的致死相互作用方面的潜力。EGFR 抑制剂与 BH3 模拟分子的组合导致一组卵巢癌细胞系和几种卵巢患者来源的肿瘤类器官的细胞活力大幅下降，表明在卵巢癌中进行这种联合治疗的价值。总而言之，我们的工作突出了基于表型的 miRNA 筛选方法在识别可能导致新药物组合和临床适用策略的致死相互作用方面的潜力。