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HYDIN loss-of-function inhibits GATA4 expression and enhances atrial septal defect risk
Mechanisms of Development ( IF 2.6 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1016/j.mod.2020.103611
Yu Cao 1 , Junying Guo 2 , Jinping Zhang 3 , Li Li 3 , Hui Wang 4 , Wenjun Ren 4 , Lihong Jiang 4
Affiliation  

BACKGROUND Mutations affecting cardiac structural genes can lead to congenital heart diseases (CHDs). Axonemal Central Pair Apparatus Protein (HYDIN) is a ciliary protein previously linked to congenital cardiomyopathy. However, the role of HYDIN in the aetiology of CHDs is thus far unknown. Herein, we explore the function of HYDIN in heart development and CHDs. METHODS The function of HYDIN in cardiac differentiation was assessed in vitro using HYDIN siRNAs, HYDIN overexpression, and HYDIN short hairpin RNA (shRNA)-GATA binding protein 4 (GATA4) cDNA rescue constructs in the human embryonic stem cell (hESC) line HES3. To assess Hydin's function in vivo, we generated shRNA-mediated Hydin knockdown transgenic mice. We characterized the functional mechanisms of the most common human HYDIN variant associated with atrial septal defect (ASD) risk (71098693 mutant, c.A2207C) in cardiac-differentiating HES3 cells. RESULTS HYDIN functions as a positive regulator of human cardiomyocyte differentiation and promotes expression of cardiac contractile genes in hESC cells. This is mediated through GATA4, a critical transcription factor in heart development. Cardiac-specific Hydin knockdown in vivo leads to Gata4 downregulation and enhanced atrial septal defect (ASD) risk in mice. The c.A2207C HYDIN mutation reduces GATA4 expression in hESC cells. CONCLUSION HYDIN loss-of-function inhibits GATA4 expression and enhances ASD risk. We also establish the regulation of a key transcription factor in heart development by a ciliary protein.

中文翻译:

HYDIN 功能丧失抑制 GATA4 表达并增加房间隔缺损风险

背景影响心脏结构基因的突变可导致先天性心脏病(CHD)。Axonemal Central Pair Apparatus Protein (HYDIN) 是一种纤毛蛋白,以前与先天性心肌病有关。然而,HYDIN 在 CHD 病因学中的作用迄今尚不清楚。在此,我们探讨了 HYDIN 在心脏发育和 CHD 中的作用。方法 使用 HYDIN siRNA、HYDIN 过表达和 HYDIN 短发夹 RNA (shRNA)-GATA 结合蛋白 4 (GATA4) cDNA 拯救构建体在人胚胎干细胞 (hESC) 系 HES3 中体外评估 HYDIN 在心脏分化中的功能。为了在体内评估 Hydin 的功能,我们生成了 shRNA 介导的 Hydin 敲低转基因小鼠。我们对心脏分化的 HES3 细胞中与房间隔缺损 (ASD) 风险(71098693 突变体,c.A2207C)相关的最常见人类 HYDIN 变体的功能机制进行了表征。结果 HYDIN 作为人心肌细胞分化的正调节因子,促进 hESC 细胞中心脏收缩基因的表达。这是通过 GATA4 介导的,GATA4 是心脏发育中的一个关键转录因子。体内心脏特异性 Hydin 敲低导致 Gata4 下调并增加小鼠的房间隔缺损 (ASD) 风险。c.A2207C HYDIN 突变降低了 hESC 细胞中 GATA4 的表达。结论 HYDIN 功能丧失抑制 GATA4 表达并增加 ASD 风险。我们还建立了纤毛蛋白对心脏发育中关键转录因子的调节。A2207C) 在心脏分化的 HES3 细胞中。结果 HYDIN 作为人心肌细胞分化的正调节因子,促进 hESC 细胞中心脏收缩基因的表达。这是通过 GATA4 介导的,GATA4 是心脏发育中的一个关键转录因子。体内心脏特异性 Hydin 敲低导致 Gata4 下调并增加小鼠的房间隔缺损 (ASD) 风险。c.A2207C HYDIN 突变降低了 hESC 细胞中 GATA4 的表达。结论 HYDIN 功能丧失抑制 GATA4 表达并增加 ASD 风险。我们还建立了纤毛蛋白对心脏发育中关键转录因子的调节。A2207C) 在心脏分化的 HES3 细胞中。结果 HYDIN 作为人心肌细胞分化的正调节因子,促进 hESC 细胞中心脏收缩基因的表达。这是通过 GATA4 介导的,GATA4 是心脏发育中的一个关键转录因子。体内心脏特异性 Hydin 敲低导致 Gata4 下调并增加小鼠的房间隔缺损 (ASD) 风险。c.A2207C HYDIN 突变降低了 hESC 细胞中 GATA4 的表达。结论 HYDIN 功能丧失抑制 GATA4 表达并增加 ASD 风险。我们还建立了纤毛蛋白对心脏发育中关键转录因子的调节。这是通过 GATA4 介导的,GATA4 是心脏发育中的一个关键转录因子。体内心脏特异性 Hydin 敲低导致 Gata4 下调并增加小鼠的房间隔缺损 (ASD) 风险。c.A2207C HYDIN 突变降低了 hESC 细胞中 GATA4 的表达。结论 HYDIN 功能丧失抑制 GATA4 表达并增加 ASD 风险。我们还建立了纤毛蛋白对心脏发育中关键转录因子的调节。这是通过 GATA4 介导的,GATA4 是心脏发育中的一个关键转录因子。体内心脏特异性 Hydin 敲低导致 Gata4 下调并增加小鼠的房间隔缺损 (ASD) 风险。c.A2207C HYDIN 突变降低了 hESC 细胞中 GATA4 的表达。结论 HYDIN 功能丧失抑制 GATA4 表达并增加 ASD 风险。我们还建立了纤毛蛋白对心脏发育中关键转录因子的调节。
更新日期:2020-06-01
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