Drug-drug interactions (DDI) have been examined for various drugs for oral use, but less for non-oral applications. This study provides DDI prediction methods for non-orally administered CYP3A4 substrates based on clinical DDI data of oral dosages. Gut availability (Fg) and fraction contribution of CYP3A4 to hepatic intrinsic clearance (fmCYP3A4) were predicted by AUC ratio (AUCR) in oral DDI study with/without grapefruit juice, and alteration in intrinsic clearances with/without ketoconazole, respectively. AUCRs of non-orally administered CYP3A4 substrates with/without inhibitors or inducers were predicted with the estimated Fg, fmCYP3A4 and changes in liver CYP3A4 activities with inhibitors/inducers predicted using Simcyp library. DDIs of intravenously administered midazolam and alfentanil with CYP3A4 inhibitors/inducers could be predicted well by this method with predicted AUCRs within ±64% of observed values. Moreover, maximum DDIs with strong CYP3A4 inducers could be predicted by comparing hepatic clearance with hepatic blood flow, as hepatic blood flow indicates the possible maximum hepatic clearance after strong enzyme induction. Predicted AUCRs of midazolam, alfentanil and R- and S-verapamil were less than, but not far from observed ratios, suggesting good conservative prediction. These methods were applied to blonanserin transdermal patch, suggesting much smaller interaction with CYP3A4 inhibitors/inducers compared to oral dosage of blonanserin.

中文翻译：

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基于口服给药后临床相互作用数据的非口服 CYP3A4 底物药物相互作用的预测方法——静脉给药后咪达唑仑、阿芬太尼和维拉帕米的验证和布南色林透皮贴剂的预测。

已经对各种口服药物进行了药物相互作用 (DDI) 检测，但对非口服应用的检测较少。本研究基于口服剂量的临床 DDI 数据，为非口服给药的 CYP3A4 底物提供了 DDI 预测方法。肠道可用性 (Fg) 和 CYP3A4 对肝脏内在清除率 (fmCYP3A4) 的贡献率分别通过口服 DDI 研究中的 AUC 比 (AUCR) 和有/没有酮康唑的内在清除率的改变来预测。用估计的 Fg、fmCYP3A4 和使用 Simcyp 库预测的抑制剂/诱导剂的肝脏 CYP3A4 活性变化来预测有/无抑制剂或诱导剂的非口服给药 CYP3A4 底物的 AUCR。通过这种方法可以很好地预测静脉注射咪达唑仑和阿芬太尼与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的 DDI，预测 AUCR 在观察值的 ±64% 内。此外，可以通过比较肝脏清除率和肝血流量来预测使用强 CYP3A4 诱导剂的最大 DDI，因为肝血流量表明强酶诱导后可能的最大肝脏清除率。咪达唑仑、阿芬太尼和 R- 和 S-维拉帕米的预测 AUCR 低于观察到的比率，但与观察到的比率相差不远，表明保守预测良好。这些方法应用于布南色林透皮贴剂，表明与布南色林的口服剂量相比，与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的相互作用要小得多。通过比较肝脏清除率和肝血流量，可以预测使用强 CYP3A4 诱导剂的最大 DDI，因为肝血流量表明强酶诱导后可能的最大肝脏清除率。咪达唑仑、阿芬太尼和 R- 和 S-维拉帕米的预测 AUCR 低于观察到的比率，但与观察到的比率相差不远，表明保守预测良好。这些方法应用于布南色林透皮贴剂，表明与布南色林的口服剂量相比，与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的相互作用要小得多。通过比较肝脏清除率和肝血流量，可以预测使用强 CYP3A4 诱导剂的最大 DDI，因为肝血流量表明强酶诱导后可能的最大肝脏清除率。咪达唑仑、阿芬太尼和 R- 和 S-维拉帕米的预测 AUCR 低于观察到的比率，但与观察到的比率相差不远，表明保守预测良好。这些方法应用于布南色林透皮贴剂，表明与布南色林的口服剂量相比，与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的相互作用要小得多。表明良好的保守预测。这些方法应用于布南色林透皮贴剂，表明与布南色林的口服剂量相比，与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的相互作用要小得多。表明良好的保守预测。这些方法应用于布南色林透皮贴剂，表明与布南色林的口服剂量相比，与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的相互作用要小得多。