BACKGROUND Neutral cholesterol ester hydrolase 1 (NCEH1) catalyzes the hydrolysis of cholesterol ester (CE) in macrophages. Genetic ablation of NCEH1 promotes CE-laden macrophages and the development of atherosclerosis in mice. Dysregulation of NCEH1 levels is involved in the pathogenesis of multiple disorders including metabolic diseases and atherosclerosis; however, relatively little is known regarding the mechanisms regulating NCEH1. Retinoic acid receptor-related orphan receptor α (RORα)-deficient mice exhibit several phenotypes indicative of aberrant lipid metabolism, including dyslipidemia and increased susceptibility to atherosclerosis. RESULTS In this study, inhibition of lipid droplet formation by RORα positively regulated NCEH1 expression in macrophages. In mammals, the NCEH1 promoter region was found to harbor putative RORα response elements (ROREs). Electrophoretic mobility shift, chromatin immunoprecipitation, and luciferase reporter assays showed that RORα binds and responds to ROREs in human NCEH1. Moreover, NCEH1 was upregulated through RORα via a phorbol myristate acetate-dependent mechanism during macrophage differentiation from THP1 cells. siRNA-mediated knockdown of RORα significantly downregulated NCEH1 expression and accumulated lipid droplets in human hepatoma cells. In contrast, NCEH1 expression and removal of lipid droplets were induced by RORα agonist treatments and RORα overexpression in macrophages. CONCLUSION These data strongly suggested that NCEH1 is a direct RORα target, defining potential new roles for RORα in the inhibition of lipid droplet formation through NCEH1.

中文翻译：

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维甲酸受体相关的孤儿受体α通过上调巨噬细胞中性胆固醇酯水解酶1减少脂质滴。

背景技术中性胆固醇酯水解酶1（NCEH1）催化巨噬细胞中胆固醇酯（CE）的水解。NCEH1的基因消融促进小鼠体内富含CE的巨噬细胞和动脉粥样硬化的发展。NCEH1水平的异常调节与多种疾病的发病机制有关，包括代谢疾病和动脉粥样硬化。然而，关于调节NCEH1的机制知之甚少。维甲酸受体相关的孤儿受体α（RORα）缺陷小鼠表现出几种表型，表明脂质代谢异常，包括血脂异常和对动脉粥样硬化的敏感性增加。结果在这项研究中，RORα抑制脂质滴形成正调控巨噬细胞中NCEH1表达。在哺乳动物中 NCEH1启动子区域被发现带有推定的RORα反应元件（ROREs）。电泳迁移率变化，染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因检测表明，RORα结合并响应人NCEH1中的RORE。此外，在巨噬细胞从THP1细胞分化过程中，NPCH1通过佛波肉豆蔻酸酯乙酸盐依赖性机制通过RORα上调。siRNA介导的RORα的敲低显着下调了人肝癌细胞中NCEH1的表达并积聚了脂质滴。相反，通过RORα激动剂处理和巨噬细胞中RORα的过表达诱导了NCEH1的表达和脂质滴的去除。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。电泳迁移率变化，染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因检测表明，RORα结合并响应人NCEH1中的RORE。此外，在巨噬细胞从THP1细胞分化过程中，NPCH1通过佛波肉豆蔻酸酯乙酸盐依赖性机制通过RORα上调。siRNA介导的RORα的敲低显着下调了人肝癌细胞中NCEH1的表达并积聚了脂质滴。相反，通过RORα激动剂处理和巨噬细胞中RORα的过表达诱导了NCEH1的表达和脂质滴的去除。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，它定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。电泳迁移率变化，染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因检测表明，RORα结合并响应人NCEH1中的RORE。此外，在巨噬细胞从THP1细胞分化过程中，NPCH1通过佛波肉豆蔻酸酯乙酸盐依赖性机制通过RORα上调。siRNA介导的RORα的敲低显着下调了人肝癌细胞中NCEH1的表达并积聚了脂质滴。相反，通过RORα激动剂处理和巨噬细胞中RORα的过表达诱导了NCEH1的表达和脂质滴的去除。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，它定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。荧光素酶报告基因检测表明，RORα与人NCEH1中的RORE结合并对其产生响应。此外，在巨噬细胞从THP1细胞分化过程中，NPCH1通过佛波肉豆蔻酸酯乙酸盐依赖性机制通过RORα上调。siRNA介导的RORα的敲低显着下调了人肝癌细胞中NCEH1的表达并积聚了脂质滴。相反，通过RORα激动剂处理和巨噬细胞中RORα的过表达诱导了NCEH1的表达和脂质滴的去除。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，它定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。荧光素酶报告基因检测表明，RORα与人NCEH1中的RORE结合并对其产生响应。此外，在巨噬细胞从THP1细胞分化过程中，NPCH1通过佛波肉豆蔻酸酯乙酸盐依赖性机制通过RORα上调。siRNA介导的RORα的敲低显着下调了人肝癌细胞中NCEH1的表达并积聚了脂质滴。相反，通过RORα激动剂处理和巨噬细胞中RORα的过表达诱导了NCEH1的表达和脂质滴的去除。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，它定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。在巨噬细胞从THP1细胞分化过程中，通过佛波肉豆蔻酸酯乙酸盐依赖性机制，NCEH1通过RORα上调。siRNA介导的RORα的敲低显着下调了人肝癌细胞中NCEH1的表达并积聚了脂质滴。相反，通过RORα激动剂处理和巨噬细胞中RORα的过表达诱导了NCEH1的表达和脂质滴的去除。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。在巨噬细胞从THP1细胞分化过程中，通过佛波肉豆蔻酸酯乙酸盐依赖性机制，NCEH1通过RORα上调。siRNA介导的RORα的敲低显着下调了人肝癌细胞中NCEH1的表达并积聚了脂质滴。相反，在巨噬细胞中，RORα激动剂处理和RORα过表达诱导NCEH1表达和脂滴去除。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，它定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。NCEH1的表达和脂质滴的去除是通过RORα激动剂处理和RORα在巨噬细胞中的过度表达诱导的。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，它定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。NCEH1的表达和脂质滴的去除是通过RORα激动剂处理和RORα在巨噬细胞中的过度表达诱导的。结论这些数据强烈表明NCEH1是直接的RORα靶标，定义了RORα在通过NCEH1抑制脂质液滴形成中的潜在新作用。