Late-onset Alzheimer disease (LOAD) is the most frequent cause of dementia in elderly adults. However, the factors determining disease onset remain unclear. In the elderly, the activation and expression of the gene encoding RE-1 silencing transcription factor (REST) may be a determinant of neuroprotective mechanisms and good amyloidogenic pathway management. In the present study, the minimal promoter region of REST1 was genetically and epigenetically analyzed in blood samples from 21 subjects with LOAD and 20 cognitively healthy elderly subjects. Genomic DNA was isolated, treated with bisulfite and pyrosequenced, and gene expression was determined using real-time PCR. Notably, subjects with LOAD exhibited hypermethylation and significantly diminished expression of REST1 compared with healthy subjects (p = 0.001). In the LOAD group, the gene expression of CAT, SOD2 and GPX also showed a significant decrease and an increase in malondialdehyde. A docking analysis revealed that the first zinc finger protein Sp1 recognized and bound the methylated sequence in subjects with LOAD differently than the binding observed in control subjects. These results reveal that in patients with LOAD the methylation of specific sites in the promoter sequence of REST suppresses its expression and this could be regulating the decreased expression of CAT, SOD and GPX, besides interfering with the action of transcription factors as Sp1.

中文翻译：

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迟发性阿尔茨海默病患者外周血单个核细胞中 RE-1 沉默转录因子的 DNA 甲基化和抗氧化酶的基因表达。

迟发性阿尔茨海默病 (LOAD) 是老年人痴呆的最常见原因。然而，决定疾病发作的因素仍不清楚。在老年人中，编码 RE-1 沉默转录因子 (REST) 的基因的激活和表达可能是神经保护机制和良好的淀粉样蛋白生成途径管理的决定因素。在本研究中，对 21 名 LOAD 受试者和 20 名认知健康的老年受试者的血液样本中 REST1 的最小启动子区域进行了遗传和表观遗传分析。分离基因组 DNA，用亚硫酸氢盐处理和焦磷酸测序，并使用实时 PCR 测定基因表达。值得注意的是，与健康受试者相比，LOAD 受试者表现出高甲基化和 REST1 表达显着降低（p = 0.001）。在负载组中，CAT、SOD2和GPX的基因表达也呈现出显着的降低和丙二醛的升高。对接分析表明，第一个锌指蛋白 Sp1 在 LOAD 受试者中识别和结合甲基化序列的方式与在对照受试者中观察到的结合不同。这些结果表明，在 LOAD 患者中，REST 启动子序列中特定位点的甲基化抑制了其表达，这可能是调节 CAT、SOD 和 GPX 的表达降低，同时干扰转录因子如 Sp1 的作用。对接分析表明，第一个锌指蛋白 Sp1 在 LOAD 受试者中识别和结合甲基化序列的方式与在对照受试者中观察到的结合不同。这些结果表明，在 LOAD 患者中，REST 启动子序列中特定位点的甲基化抑制了其表达，这可能是调节 CAT、SOD 和 GPX 的表达降低，同时干扰转录因子如 Sp1 的作用。对接分析表明，第一个锌指蛋白 Sp1 在 LOAD 受试者中识别和结合甲基化序列的方式与在对照受试者中观察到的结合不同。这些结果表明，在 LOAD 患者中，REST 启动子序列中特定位点的甲基化抑制了其表达，这可能是调节 CAT、SOD 和 GPX 的表达降低，同时干扰转录因子如 Sp1 的作用。