In drug development, late stage toxicity issues of a compound are the main cause of failure in clinical trials. In silico methods are therefore of high importance to guide the early design process to reduce time, costs and animal testing. Technical advances and the ever growing amount of available toxicity data enabled machine learning, especially neural networks, to impact the field of predictive toxicology. In this study, cytotoxicity prediction, one of the earliest handles in drug discovery, is investigated using a deep learning approach trained on a highly consistent in-house data set of over 34,000 compounds with a share of less than 5% of cytotoxic molecules. The model reached a balanced accuracy of over 70%, similar to previously reported studies using Random Forest. Albeit yielding good results, neural networks are often described as a black box lacking deeper mechanistic understanding of the underlying model. To overcome this absence of interpretability, a Deep Taylor Decomposition method is investigated to identify substructures that may be responsible for the cytotoxic effects, the so-called toxicophores. Furthermore, this study introduces cytotoxicity maps which provide a visual structural interpretation of the relevance of these substructures. Using this approach could be helpful in drug development to predict the potential toxicity of a compound as well as to generate new insights into the toxic mechanism. Moreover, it could also help to de-risk and optimize compounds.

中文翻译：

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使用深度学习揭示分子中的细胞毒性亚结构。

在药物开发中，化合物的后期毒性问题是临床试验失败的主要原因。因此，计算机模拟方法对于指导早期设计过程以减少时间、成本和动物试验非常重要。技术进步和越来越多的可用毒性数据使机器学习，尤其是神经网络，能够影响预测毒理学领域。在这项研究中，细胞毒性预测是药物发现中最早的处理方法之一，使用深度学习方法进行了研究，该方法在高度一致的内部数据集上进行了训练，该数据集包含 34,000 多种化合物，其中细胞毒性分子的份额不到 5%。该模型达到了超过 70% 的平衡准确度，类似于之前报告的使用随机森林的研究。虽然取得了不错的成绩，神经网络通常被描述为一个黑匣子，缺乏对底层模型更深入的机制理解。为了克服这种可解释性的缺失，我们研究了一种深度泰勒分解方法，以识别可能导致细胞毒性作用的亚结构，即所谓的毒物团。此外，这项研究引入了细胞毒性图，它提供了这些亚结构相关性的视觉结构解释。使用这种方法可能有助于药物开发以预测化合物的潜在毒性以及对毒性机制产生新的见解。此外，它还可以帮助降低风险和优化化合物。研究了深度泰勒分解方法以识别可能导致细胞毒性作用的亚结构，即所谓的毒物团。此外，这项研究引入了细胞毒性图，它提供了这些亚结构相关性的视觉结构解释。使用这种方法可能有助于药物开发以预测化合物的潜在毒性以及对毒性机制产生新的见解。此外，它还可以帮助降低风险和优化化合物。研究了深度泰勒分解方法以识别可能导致细胞毒性作用的亚结构，即所谓的毒物团。此外，这项研究引入了细胞毒性图，它提供了这些亚结构相关性的视觉结构解释。使用这种方法可能有助于药物开发以预测化合物的潜在毒性以及对毒性机制产生新的见解。此外，它还可以帮助降低风险和优化化合物。使用这种方法可能有助于药物开发以预测化合物的潜在毒性以及对毒性机制产生新的见解。此外，它还可以帮助降低风险和优化化合物。使用这种方法可能有助于药物开发以预测化合物的潜在毒性以及对毒性机制产生新的见解。此外，它还可以帮助降低风险和优化化合物。