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Genome-wide analysis reveals a regulatory role for G-quadruplexes during Adenovirus multiplication.
Virus Research ( IF 5 ) Pub Date : 2020-04-11 , DOI: 10.1016/j.virusres.2020.197960
Prativa Majee 1 , Uma Shankar 1 , Sanjeev Pasadi 2 , K Muniyappa 2 , Debasis Nayak 1 , Amit Kumar 1
Affiliation  

The G-quadruplex (GQ) motifs have recently been gaining prominence because of their role as gene cis-regulatory elements in a variety of organisms and as potential druggable targets for anti-cancer therapy and ageing. Several studies have demonstrated the existence of GQs in the genomes of emerging and re-emerging human pathogens, such as hepatitis virus, herpesviruses, Ebola virus, Zika virus and Nipah virus. Human Adenovirus (HAdV) exhibits a large number of clinical manifestations especially infecting the children and the immunocompromised patients. Moreover, the HAdV-based vectors have been widely used to deliver foreign DNAs to cells in gene therapy. However, the DNA secondary structural elements in AdV-based vectors could significantly determine the gene delivery efficacy of the vectors. In this study, using a combination of whole genome sequence analysis, biochemical, biophysical and interaction assays, we revealed fifteen putative GQs that are conserved across the different species of HAdV. We further showed that the GQs are embedded in the sequences of essential viral genes, namely E1B, E2B, and L3 genes (among others), which are involved in the early and late stages of the viral life cycle. Notably, Braco-19 (a well-known GQ binding ligand) interacted specifically with the HAdV GQs and increased their stability and further blocked the HAdV multiplication in human cells. Taken together, our data strongly supported the existence of G-quadruplex structures in the HAdV genome that affect the virus multiplication and posit that such structures may influence the efficacy of the gene-delivery vectors or even the HAdV virus life-cycle.

中文翻译:

全基因组分析揭示了 G-四链体在腺病毒增殖过程中的调节作用。

G-四链体 (GQ) 基序最近越来越受到重视,因为它们在各种生物体中作为基因顺式调控元件的作用,以及作为抗癌治疗和衰老的潜在药物靶点。多项研究表明,在新出现和重新出现的人类病原体(如肝炎病毒、疱疹病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒和尼帕病毒)的基因组中存在 GQ。人腺病毒(HAdV)表现出大量的临床表现,尤其是感染儿童和免疫功能低下的患者。此外,基于 HAdV 的载体已被广泛用于在基因治疗中将外源 DNA 递送至细胞。然而,基于 AdV 的载体中的 DNA 二级结构元件可以显着决定载体的基因传递效率。在这项研究中,使用全基因组序列分析、生物化学、生物物理和相互作用分析的组合,我们揭示了 15 个假定的 GQ,它们在不同的 HAdV 物种中是保守的。我们进一步表明,GQ 嵌入在基本病毒基因的序列中,即 E1B、E2B 和 L3 基因(以及其他基因),这些基因涉及病毒生命周期的早期和晚期。值得注意的是,Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中 G-四链体结构的存在,这些结构会影响病毒的增殖,并假设这种结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。通过生物化学、生物物理和相互作用分析,我们揭示了 15 个在不同 HAdV 物种中保守的假定 GQ。我们进一步表明,GQ 嵌入在基本病毒基因的序列中,即 E1B、E2B 和 L3 基因(以及其他基因),这些基因涉及病毒生命周期的早期和晚期。值得注意的是,Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中 G-四链体结构的存在,这些结构会影响病毒的增殖,并假设这种结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。通过生物化学、生物物理和相互作用分析,我们揭示了 15 个在不同 HAdV 物种中保守的假定 GQ。我们进一步表明,GQ 嵌入在基本病毒基因的序列中,即 E1B、E2B 和 L3 基因(以及其他基因),这些基因涉及病毒生命周期的早期和晚期。值得注意的是,Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中 G-四链体结构的存在,这些结构会影响病毒的增殖,并假设这种结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。我们揭示了 15 个在不同 HAdV 物种中保守的假定 GQ。我们进一步表明,GQ 嵌入在基本病毒基因的序列中,即 E1B、E2B 和 L3 基因(以及其他基因),这些基因涉及病毒生命周期的早期和晚期。值得注意的是,Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中存在 G-四链体结构,这些结构会影响病毒的繁殖,并假设此类结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。我们揭示了 15 个在不同 HAdV 物种中保守的假定 GQ。我们进一步表明,GQ 嵌入在基本病毒基因的序列中,即 E1B、E2B 和 L3 基因(以及其他基因),这些基因涉及病毒生命周期的早期和晚期。值得注意的是,Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中存在 G-四链体结构,这些结构会影响病毒的繁殖,并假设此类结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。我们进一步表明,GQ 嵌入在基本病毒基因的序列中,即 E1B、E2B 和 L3 基因(以及其他基因),这些基因涉及病毒生命周期的早期和晚期。值得注意的是,Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中存在 G-四链体结构,这些结构会影响病毒的繁殖,并假设此类结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。我们进一步表明,GQ 嵌入在基本病毒基因的序列中,即 E1B、E2B 和 L3 基因(以及其他基因),这些基因涉及病毒生命周期的早期和晚期。值得注意的是,Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中存在 G-四链体结构,这些结构会影响病毒的繁殖,并假设此类结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中存在 G-四链体结构,这些结构会影响病毒的繁殖,并假设此类结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。Braco-19(一种众所周知的 GQ 结合配体)与 HAdV GQ 特异性相互作用,增加了它们的稳定性,并进一步阻止了人类细胞中的 HAdV 增殖。综上所述,我们的数据强烈支持 HAdV 基因组中存在 G-四链体结构,这些结构会影响病毒的繁殖,并假设此类结构可能会影响基因传递载体的功效,甚至影响 HAdV 病毒的生命周期。
更新日期:2020-04-12
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