Of the four primary subgroups of medulloblastoma, the most frequent cytogenetic abnormality, i17q, distinguishes Groups 3 and 4 which carry the highest mortality; haploinsufficiency of 17p13.3 is a marker for particularly poor prognosis. At the terminal end of this locus lies miR‐1253, a brain‐enriched microRNA that regulates bone morphogenic proteins during cerebellar development. We hypothesized miR‐1253 confers novel tumor‐suppressive properties in medulloblastoma. Using two different cohorts of medulloblastoma samples, we first studied the expression and methylation profiles of miR‐1253. We then explored the anti‐tumorigenic properties of miR‐1253, in parallel with a biochemical analysis of apoptosis and proliferation, and isolated oncogenic targets using high‐throughput screening. Deregulation of miR‐1253 expression was noted, both in medulloblastoma clinical samples and cell lines, by epigenetic silencing via hypermethylation; specific de‐methylation of miR‐1253 not only resulted in rapid recovery of expression but also a sharp decline in tumor cell proliferation and target gene expression. Expression restoration also led to a reduction in tumor cell virulence, concomitant with activation of apoptotic pathways, cell cycle arrest and reduction of markers of proliferation. We identified two oncogenic targets of miR‐1253, CDK6 and CD276, whose silencing replicated the negative trophic effects of miR‐1253. These data reveal novel tumor‐suppressive properties for miR‐1253, i.e., (i) loss of expression via epigenetic silencing; (ii) negative trophic effects on tumor aggressiveness; and (iii) downregulation of oncogenic targets.

中文翻译：

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MiR-1253 通过抑制 CDK6 和 CD276 (B7-H3) 在髓母细胞瘤中发挥肿瘤抑制作用。

在髓母细胞瘤的四个主要亚组中，最常见的细胞遗传学异常 i17q 区分了死亡率最高的第 3 组和第 4 组；17p13.3 的单倍体不足是预后特别差的标志。在该基因座的末端是 miR-1253，这是一种富含大脑的 microRNA，可在小脑发育过程中调节骨形态发生蛋白。我们假设 miR-1253 赋予髓母细胞瘤新的肿瘤抑制特性。使用两组不同的髓母细胞瘤样本，我们首先研究了 miR-1253 的表达和甲基化谱。然后，我们探索了 miR-1253 的抗肿瘤发生特性，同时对细胞凋亡和增殖进行了生化分析，并使用高通量筛选分离了致癌靶点。注意到 miR-1253 表达的失调，在髓母细胞瘤临床样本和细胞系中，通过高甲基化的表观遗传沉默；miR-1253 的特异性去甲基化不仅导致表达的快速恢复，而且导致肿瘤细胞增殖和靶基因表达的急剧下降。表达恢复还导致肿瘤细胞毒力降低，伴随着细胞凋亡途径的激活、细胞周期停滞和增殖标志物的减少。我们确定了 miR-1253 的两个致癌靶点 CDK6 和 CD276，它们的沉默复制了 miR-1253 的负面营养效应。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。通过超甲基化的表观遗传沉默；miR-1253 的特异性去甲基化不仅导致表达的快速恢复，而且导致肿瘤细胞增殖和靶基因表达的急剧下降。表达恢复还导致肿瘤细胞毒力降低，伴随着细胞凋亡途径的激活、细胞周期停滞和增殖标志物的减少。我们确定了 miR-1253 的两个致癌靶点 CDK6 和 CD276，它们的沉默复制了 miR-1253 的负面营养效应。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。通过超甲基化的表观遗传沉默；miR-1253 的特异性去甲基化不仅导致表达的快速恢复，而且导致肿瘤细胞增殖和靶基因表达的急剧下降。表达恢复还导致肿瘤细胞毒力降低，伴随着细胞凋亡途径的激活、细胞周期停滞和增殖标志物的减少。我们确定了 miR-1253 的两个致癌靶点 CDK6 和 CD276，它们的沉默复制了 miR-1253 的负面营养效应。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。miR-1253 的特异性去甲基化不仅导致表达的快速恢复，而且导致肿瘤细胞增殖和靶基因表达的急剧下降。表达恢复还导致肿瘤细胞毒力降低，伴随着细胞凋亡途径的激活、细胞周期停滞和增殖标志物的减少。我们确定了 miR-1253 的两个致癌靶点 CDK6 和 CD276，它们的沉默复制了 miR-1253 的负面营养效应。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。miR-1253 的特异性去甲基化不仅导致表达的快速恢复，而且导致肿瘤细胞增殖和靶基因表达的急剧下降。表达恢复还导致肿瘤细胞毒力降低，伴随着细胞凋亡途径的激活、细胞周期停滞和增殖标志物的减少。我们确定了 miR-1253 的两个致癌靶点 CDK6 和 CD276，它们的沉默复制了 miR-1253 的负面营养效应。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。表达恢复还导致肿瘤细胞毒力降低，伴随着细胞凋亡途径的激活、细胞周期停滞和增殖标志物的减少。我们确定了 miR-1253 的两个致癌靶点 CDK6 和 CD276，它们的沉默复制了 miR-1253 的负面营养效应。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。表达恢复还导致肿瘤细胞毒力降低，伴随着细胞凋亡途径的激活、细胞周期停滞和增殖标志物的减少。我们确定了 miR-1253 的两个致癌靶点 CDK6 和 CD276，它们的沉默复制了 miR-1253 的负面营养效应。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。这些数据揭示了 miR-1253 的新的肿瘤抑制特性，即（i）通过表观遗传沉默表达缺失；(ii) 对肿瘤侵袭性的负面营养影响；(iii) 下调致癌目标。