Among the troika of clinicopathologic features of asthma, airway remodelling has gained sufficient attention for its contribution to progressive airway narrowing. Much effort has been directed at the management of airway smooth muscle cells (ASMCs), but few attempts have proven to prevent the progression of remodelling. Recently, accumulating data have shown the anti-inflammatory/anti-proliferative potency of melatonin (a crucial neurohormone involved in many physiological and pathological processes) in diverse cells. However, no evidence has confirmed its effect on ASMCs. The present study investigates the benefits of melatonin in asthma, with an emphasis on airway remodelling. The results indicated that melatonin significantly attenuated airway hyperresponsiveness (AHR), inflammation and remodelling in a house dust mite (HDM) model. Melatonin markedly alleviated goblet cell hyperplasia/metaplasia, collagen deposition and airway smooth muscle hyperplasia/hypertrophy, implying the achievement of remodelling remission. The data obtained in vitro further revealed that melatonin notably inhibited ASMCs proliferation, VEGF synthesis and cell migration induced by PDGF, which might depend on STAT3 signalling. Moreover, melatonin remarkably relieved ASMCs contraction and reversed ASMCs phenotype switching induced by TGF-β, probably via the Akt/GSK-3β pathway. Altogether, our findings illustrated for the first time that melatonin improves asthmatic airway remodelling by balancing the phenotypic proportions of ASMCs, thus highlighting a novel purpose for melatonin as a potent option for the management of asthma.

中文翻译：

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褪黑激素通过靶向实验性哮喘中的 STAT3/Akt/GSK-3β 通路调节气道平滑肌细胞表型

在哮喘临床病理特征的三驾马车中，气道重塑因其对进行性气道狭窄的贡献而获得足够的关注。许多努力已经针对气道平滑肌细胞 (ASMC) 的管理，但很少有尝试证明可以阻止重塑的进展。最近，越来越多的数据表明，褪黑激素（一种参与许多生理和病理过程的关键神经激素）在不同细胞中具有抗炎/抗增殖效力。然而，没有证据证实其对 ASMC 的影响。本研究调查了褪黑激素对哮喘的益处，重点是气道重塑。结果表明，褪黑激素显着​​减弱了屋尘螨 (HDM) 模型中的气道高反应性 (AHR)、炎症和重塑。褪黑激素显着​​减轻杯状细胞增生/化生、胶原沉积和气道平滑肌增生/肥大，提示重塑缓解的实现。体外获得的数据进一步显示，褪黑激素显着​​抑制 PDGF 诱导的 ASMC 增殖、VEGF 合成和细胞迁移，这可能取决于 STAT3 信号传导。此外，褪黑激素显着​​缓解了 ASMC 收缩并逆转了由 TGF-β 诱导的 ASMC 表型转换，可能是通过 Akt/GSK-3β 途径。总而言之，我们的研究结果首次表明，褪黑激素通过平衡 ASMC 的表型比例来改善哮喘气道重塑，从而突出了褪黑激素作为治疗哮喘的有效选择的新用途。胶原沉积和气道平滑肌增生/肥大，意味着重塑缓解的实现。体外获得的数据进一步显示，褪黑激素显着​​抑制 PDGF 诱导的 ASMC 增殖、VEGF 合成和细胞迁移，这可能取决于 STAT3 信号传导。此外，褪黑激素显着​​缓解了 ASMC 收缩并逆转了由 TGF-β 诱导的 ASMC 表型转换，可能是通过 Akt/GSK-3β 途径。总而言之，我们的研究结果首次表明，褪黑激素通过平衡 ASMC 的表型比例来改善哮喘气道重塑，从而突出了褪黑激素作为治疗哮喘的有效选择的新用途。胶原沉积和气道平滑肌增生/肥大，意味着重塑缓解的实现。体外获得的数据进一步显示，褪黑激素显着​​抑制 PDGF 诱导的 ASMC 增殖、VEGF 合成和细胞迁移，这可能取决于 STAT3 信号传导。此外，褪黑激素显着​​缓解了 ASMC 收缩并逆转了由 TGF-β 诱导的 ASMC 表型转换，可能是通过 Akt/GSK-3β 途径。总而言之，我们的研究结果首次表明，褪黑激素通过平衡 ASMC 的表型比例来改善哮喘气道重塑，从而突出了褪黑激素作为治疗哮喘的有效选择的新用途。体外获得的数据进一步显示，褪黑激素显着​​抑制 PDGF 诱导的 ASMC 增殖、VEGF 合成和细胞迁移，这可能取决于 STAT3 信号传导。此外，褪黑激素显着​​缓解了 ASMC 收缩并逆转了由 TGF-β 诱导的 ASMC 表型转换，可能是通过 Akt/GSK-3β 途径。总而言之，我们的研究结果首次表明，褪黑激素通过平衡 ASMC 的表型比例来改善哮喘气道重塑，从而突出了褪黑激素作为治疗哮喘的有效选择的新用途。体外获得的数据进一步显示，褪黑激素显着​​抑制 PDGF 诱导的 ASMC 增殖、VEGF 合成和细胞迁移，这可能取决于 STAT3 信号传导。此外，褪黑激素显着​​缓解了 ASMC 收缩并逆转了由 TGF-β 诱导的 ASMC 表型转换，可能是通过 Akt/GSK-3β 途径。总而言之，我们的研究结果首次表明，褪黑激素通过平衡 ASMC 的表型比例来改善哮喘气道重塑，从而突出了褪黑激素作为治疗哮喘的有效选择的新用途。可能通过 Akt/GSK-3β 途径。总而言之，我们的研究结果首次表明，褪黑激素通过平衡 ASMC 的表型比例来改善哮喘气道重塑，从而突出了褪黑激素作为治疗哮喘的有效选择的新用途。可能通过 Akt/GSK-3β 途径。总而言之，我们的研究结果首次表明，褪黑激素通过平衡 ASMC 的表型比例来改善哮喘气道重塑，从而突出了褪黑激素作为治疗哮喘的有效选择的新用途。