Formation of amyloid plaques is the hallmark of Alzheimer's disease. Our early studies show that lead (Pb) exposure in PDAPP transgenic mice increases β-amyloid (Aβ) levels in the cerebrospinal fluid (CSF) and hippocampus, leading to the formation of amyloid plaques in mouse brain. Aβ in the CSF is regulated by the blood-CSF barrier (BCB) in the choroid plexus. However, the questions as to whether and how Pb exposure affected the influx and efflux of Aβ in BCB remained unknown. This study was conducted to investigate whether Pb exposure altered the Aβ efflux in the choroid plexus from the CSF to blood, and how Pb may affect the expression and subcellular translocation of two major Aβ transporters, i.e., the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) and the low density lipoprotein receptor protein-1 (LRP1) in the choroid plexus. Sprague-Dawley rats received daily oral gavage at doses of 0, 14 (low-dose), and 27 (high-dose) mg Pb/kg as Pb acetate, 5 d/wk, for 4 or 8 wks. At the end of Pb exposure, a solution containing Aβ40 (2.5 μg/mL) was infused to rat brain via a cannulated internal carotid artery. Subchronic Pb exposure at both dose levels significantly increased Aβ levels in the CSF and choroid plexus (p < 0.05) by ELISA. Confocal data showed that 4-wk Pb exposures prompted subcellular translocation of RAGE from the choroidal cytoplasm toward apical microvilli. Furthermore, it increased the RAGE expression in the choroid plexus by 34.1 % and 25.1 % over the controls (p < 0.05) in the low- and high- dose groups, respectfully. Subchronic Pb exposure did not significantly affect the expression of LRP1; yet the high-dose group showed LRP1 concentrated along the basal lamina. The data from the ventriculo-cisternal perfusion revealed a significantly decreased efflux of Aβ40 from the CSF to blood via the blood-CSF barrier. Incubation of freshly dissected plexus tissues with Pb in artificial CSF supported a Pb effect on increased RAGE expression. Taken together, these data suggest that Pb accumulation in the choroid plexus after subchronic exposure reduces the clearance of Aβ from the CSF to blood by the choroid plexus, which, in turn, leads to an increase of Aβ in the CSF. Interaction of Pb with RAGE and LRP1 in choroidal epithelial cells may contribute to the altered Aβ transport by the blood-CSF barrier in brain ventricles.

中文翻译：

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大鼠亚慢性铅暴露后 β-淀粉样蛋白从脑脊液中的清除率改变：RAGE 和 LRP1 在脉络丛中的作用。

淀粉样斑块的形成是阿尔茨海默病的标志。我们的早期研究表明，PDAPP 转基因小鼠中的铅 (Pb) 暴露会增加脑脊液 (CSF) 和海马中的 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 水平，导致小鼠大脑中淀粉样蛋白斑块的形成。脑脊液中的 Aβ 受脉络丛中的血脑脊液屏障 (BCB) 调节。然而，关于铅暴露是否以及如何影响 BCB 中 Aβ 的流入和流出的问题仍然未知。本研究旨在调查 Pb 暴露是否改变了脉络丛中 Aβ 从 CSF 到血液的流出，以及 Pb 可能如何影响两种主要 Aβ 转运蛋白（即晚期糖基化终产物受体）的表达和亚细胞易位。 RAGE) 和脉络丛中的低密度脂蛋白受体蛋白-1 (LRP1)。Sprague-Dawley 大鼠每天口服强饲法，剂量为 0、14（低剂量）和 27（高剂量）mg Pb/kg 作为醋酸铅，5 天/周，持续 4 或 8 周。在铅暴露结束时，通过空心颈内动脉将含有 Aβ40 (2.5 μg/mL) 的溶液注入大鼠大脑。通过ELISA，两种剂量水平的亚慢性铅暴露显着增加了脑脊液和脉络丛中的Aβ水平（p < 0.05）。共聚焦数据显示，4 周 Pb 暴露促使 RAGE 从脉络膜细胞质向顶端微绒毛亚细胞易位。此外，与低剂量组和高剂量组的对照相比，它分别使脉络丛中的 RAGE 表达增加了 34.1% 和 25.1%（p < 0.05）。亚慢性铅暴露对LRP1的表达没有显着影响；然而，高剂量组显示 LRP1 沿基底层集中。来自脑室-脑池灌注的数据显示，Aβ40 通过血-脑脊液屏障从脑脊液到血液的流出显着减少。将新鲜解剖的神经丛组织与人工脑脊液中的 Pb 一起孵育支持 Pb 对 RAGE 表达增加的影响。综上所述，这些数据表明亚慢性暴露后脉络丛中 Pb 的积累降低了 Aβ 从 CSF 到脉络丛血液的清除率，这反过来又导致 CSF 中 Aβ 的增加。脉络膜上皮细胞中 Pb 与 RAGE 和 LRP1 的相互作用可能导致脑室血-CSF 屏障改变 Aβ 转运。来自脑室-脑池灌注的数据显示，Aβ40 通过血-脑脊液屏障从脑脊液到血液的流出显着减少。将新鲜解剖的神经丛组织与人工脑脊液中的 Pb 一起孵育支持 Pb 对 RAGE 表达增加的影响。综上所述，这些数据表明亚慢性暴露后脉络丛中 Pb 的积累降低了 Aβ 从 CSF 到脉络丛血液的清除率，这反过来又导致 CSF 中 Aβ 的增加。脉络膜上皮细胞中 Pb 与 RAGE 和 LRP1 的相互作用可能导致脑室血-CSF 屏障改变 Aβ 转运。来自脑室-脑池灌注的数据显示，Aβ40 通过血-脑脊液屏障从脑脊液到血液的流出显着减少。将新鲜解剖的神经丛组织与人工脑脊液中的 Pb 一起孵育支持 Pb 对 RAGE 表达增加的影响。综上所述，这些数据表明亚慢性暴露后脉络丛中 Pb 的积累降低了 Aβ 从 CSF 到脉络丛血液的清除率，这反过来又导致 CSF 中 Aβ 的增加。脉络膜上皮细胞中 Pb 与 RAGE 和 LRP1 的相互作用可能导致脑室血-CSF 屏障改变 Aβ 转运。这些数据表明，亚慢性暴露后脉络丛中 Pb 的积累降低了脉络丛从脑脊液到血液的 Aβ 清除率，这反过来又导致脑脊液中 Aβ 的增加。脉络膜上皮细胞中 Pb 与 RAGE 和 LRP1 的相互作用可能导致脑室血-CSF 屏障改变 Aβ 转运。这些数据表明，亚慢性暴露后脉络丛中 Pb 的积累降低了脉络丛从脑脊液到血液的 Aβ 清除率，这反过来又导致脑脊液中 Aβ 的增加。脉络膜上皮细胞中 Pb 与 RAGE 和 LRP1 的相互作用可能导致脑室血-CSF 屏障改变 Aβ 转运。