Lipotoxicity, an important factor in the pathogenesis of diabetes, leads to defective β-cell proliferation and increased apoptosis. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogs, which are used to treat type 2 diabetes, reduce endoplasmic reticulum stress and inflammation in pancreatic β-cells and improve their survival. However, their effects on the heat shock response (HSR) have not been elucidated yet. We investigated whether the GLP-1 analog exendin-4 exerts its protective effect by modulating the HSR and mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in BTC-6 mouse pancreatic cells under palmitic acid (PA) stress. Expression patterns were analyzed using mass spectrometry, Western blotting, and qRT-PCR in the presence of 250 or 400 μM PA and 100 nM exendin-4. Additionally, we measured MAPK expression and phosphorylation using qRT-PCR and Western blotting, respectively. Upregulation of heat shock protein (HSP), notably HSP72, in the presence of PA, was attenuated by exendin-4. Despite the absence of global effects on the HSR system, exendin-4 attenuated the expression of other non-classical HSPs (GRP94, DNAJA1, and DNAJB6) in the presence of PA. Regarding MAPKs, only extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylation was highly increased by exendin-4 in both the presence and absence of PA. Furthermore, exendin-4 significantly alleviated PA-induced cell death, which was further confirmed with proteomics analysis where key cellular functions, including cellular growth, assembly, and organization, were improved by exendin-4 treatment. Thus, our results expand the protective role of GLP-1 analogs to include other cellular mechanisms involved in restoring normal β-cell homeostasis.

中文翻译：

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GLP-1类似物exendin-4调节BTC6小鼠胰腺细胞中HSP72表达和ERK1 / 2活性。

脂毒性是糖尿病发病机理中的重要因素，可导致β细胞增殖缺陷和凋亡增加。胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，用于治疗2型糖尿病，减少胰腺β细胞的内质网应激和炎症，并提高其生存率。但是，它们对热冲击响应（HSR）的影响尚未阐明。我们调查了GLP-1类似物exendin-4是否通过调节棕榈酸（PA）胁迫下BTC-6小鼠胰腺细胞中的HSR和丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）发挥其保护作用。在250或400μMPA和100​​ nM exendin-4存在下，使用质谱，Western印迹和qRT-PCR分析表达模式。此外，我们使用qRT-PCR和Western blotting测量了MAPK表达和磷酸化，分别。exendin-4减弱了PA存在下的热休克蛋白（HSP），特别是HSP72的上调。尽管对HSR系统没有全局影响，但在PA的存在下，exendin-4减弱了其他非经典HSP（GRP94，DNAJA1和DNAJB6）的表达。关于MAPKs，在PA存在和不存在的情况下，exendin-4只能高度增强细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化。此外，exendin-4显着减轻了PA诱导的细胞死亡，这已通过蛋白质组学分析进一步证实，其中通过exendin-4处理可改善包括细胞生长，组装和组织在内的关键细胞功能。因此，我们的结果扩大了GLP-1类似物的保护作用，使其包括恢复正常β细胞稳态的其他细胞机制。exendin-4减弱了PA存在下的热休克蛋白（HSP），特别是HSP72的上调。尽管对HSR系统没有全局影响，但在PA的存在下，exendin-4减弱了其他非经典HSP（GRP94，DNAJA1和DNAJB6）的表达。关于MAPKs，在PA存在和不存在的情况下，exendin-4只能高度增强细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化。此外，exendin-4显着减轻了PA诱导的细胞死亡，这在蛋白质组学分析中得到了进一步证实，其中通过exendin-4处理改善了关键细胞功能，包括细胞生长，组装和组织。因此，我们的结果扩大了GLP-1类似物的保护作用，使其包括恢复正常β细胞稳态的其他细胞机制。exendin-4减弱了PA存在下的热休克蛋白（HSP），特别是HSP72的上调。尽管对HSR系统没有全局影响，但在PA的存在下，exendin-4减弱了其他非经典HSP（GRP94，DNAJA1和DNAJB6）的表达。关于MAPKs，在PA存在和不存在的情况下，exendin-4只能高度增强细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化。此外，exendin-4显着减轻了PA诱导的细胞死亡，这已通过蛋白质组学分析进一步证实，其中通过exendin-4处理可改善包括细胞生长，组装和组织在内的关键细胞功能。因此，我们的结果扩大了GLP-1类似物的保护作用，使其包括恢复正常β细胞稳态的其他细胞机制。