当前位置: X-MOL 学术Arch. Toxicol. › 论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Comparison of the toxicokinetics of the convulsants picrotoxinin and tetramethylenedisulfotetramine (TETS) in mice.
Archives of Toxicology ( IF 6.1 ) Pub Date : 2020-04-01 , DOI: 10.1007/s00204-020-02728-z
Brandon Pressly 1 , Natalia Vasylieva 2 , Bogdan Barnych 2 , Vikrant Singh 1 , Latika Singh 1 , Donald A Bruun 3 , Sung Hee Hwang 2 , Yi-Je Chen 1 , James C Fettinger 4 , Stephanie Johnnides 5 , Pamela J Lein 3 , Jun Yang 2 , Bruce D Hammock 2 , Heike Wulff 1
Affiliation  

Acute intoxication with picrotoxin or the rodenticide tetramethylenedisulfotetramine (TETS) can cause seizures that rapidly progress to status epilepticus and death. Both compounds inhibit γ-aminobutyric acid type-A (GABAA) receptors with similar potency. However, TETS is approximately 100 × more lethal than picrotoxin. Here, we directly compared the toxicokinetics of the two compounds following intraperitoneal administration in mice. Using LC/MS analysis we found that picrotoxinin, the active component of picrotoxin, hydrolyses quickly into picrotoxic acid, has a short in vivo half-life, and is moderately brain penetrant (brain/plasma ratio 0.3). TETS, in contrast, is not metabolized by liver microsomes and persists in the body following intoxication. Using both GC/MS and a TETS-selective immunoassay we found that mice administered TETS at the LD50 of 0.2 mg/kg in the presence of rescue medications exhibited serum levels that remained constant around 1.6 μM for 48 h before falling slowly over the next 10 days. TETS showed a similar persistence in tissues. Whole-cell patch-clamp demonstrated that brain and serum extracts prepared from mice at 2 and 14 days after TETS administration significantly blocked heterologously expressed α2β3γ2 GABAA-receptors confirming that TETS remains pharmacodynamically active in vivo. This observed persistence may contribute to the long-lasting and recurrent seizures observed following human exposures. We suggest that countermeasures to neutralize TETS or accelerate its elimination should be explored for this highly dangerous threat agent.

中文翻译:

惊厥性皮毒素和四亚甲基二磺基四胺(TETS)在小鼠中的毒代动力学比较。

微小毒素或灭鼠剂四亚甲基二磺基四胺(TETS)引起的急性中毒可引起癫痫发作,迅速发展为癫痫持续状态并死亡。两种化合物均以相似的效力抑制γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体。但是,TETS的致死性比微毒素高约100倍。在这里,我们直接比较了小鼠腹膜内给药后这两种化合物的毒物动力学。使用LC / MS分析,我们发现,微毒素的活性成分微毒素,迅速水解成微毒性酸,体内半衰期短,并且具有适度的脑渗透性(脑/血浆比例为0.3)。相反,TETS不会被肝微粒体代谢,并在中毒后在体内持续存在。通过使用GC / MS和TETS选择性免疫分析,我们发现在存在急救药物的情况下以0.2 mg / kg LD50施用TETS的小鼠在48小时内的血清水平保持恒定在1.6μM左右,然后在接下来的10天内缓慢下降天。TETS在组织中表现出相似的持久性。全细胞膜片钳显示,在TETS给药后2天和14天,从小鼠制备的脑和血清提取物显着阻断了异源表达的α2β3γ2GABAA受体,从而证实TETS在体内仍具有药理活性。观察到的这种持久性可能会导致人类暴露后长期持续发作。我们建议对于这种高度危险的威胁因素,应探索消除和消除TETS的对策。在存在急救药物的情况下,2 mg / kg的血清水平在48 h内一直保持在1.6μM左右不变,然后在接下来的10天内缓慢下降。TETS在组织中表现出相似的持久性。全细胞膜片钳显示,在TETS给药后2天和14天,从小鼠制备的脑和血清提取物显着阻断了异源表达的α2β3γ2GABAA受体,从而证实TETS在体内仍具有药理活性。观察到的这种持久性可能会导致人类暴露后长期持续发作。我们建议对于这种高度危险的威胁因素,应探索消除和消除TETS的对策。在存在急救药物的情况下,2 mg / kg的血清水平在48 h内一直保持在1.6μM左右不变,然后在接下来的10天内缓慢下降。TETS在组织中表现出相似的持久性。全细胞膜片钳显示,在TETS给药后2天和14天,从小鼠制备的脑和血清提取物显着阻断了异源表达的α2β3γ2GABAA受体,从而证实TETS在体内仍具有药理活性。观察到的这种持久性可能会导致人类暴露后长期持续发作。我们建议对于这种高度危险的威胁因素,应探索消除和消除TETS的对策。在48 h内保持6μM,然后在接下来的10天内缓慢下降。TETS在组织中表现出相似的持久性。全细胞膜片钳显示,在TETS给药后2天和14天,从小鼠制备的脑和血清提取物显着阻断了异源表达的α2β3γ2GABAA受体,从而证实TETS在体内仍具有药理活性。观察到的这种持久性可能会导致人类暴露后长期持续发作。我们建议对于这种高度危险的威胁因素,应探索中和或加速消除TETS的对策。在48 h内保持6μM,然后在接下来的10天内缓慢下降。TETS在组织中表现出相似的持久性。全细胞膜片钳显示,在TETS给药后2天和14天,从小鼠制备的脑和血清提取物显着阻断了异源表达的α2β3γ2GABAA受体,从而证实TETS在体内仍具有药理活性。观察到的这种持久性可能会导致人类暴露后长期持续发作。我们建议对于这种高度危险的威胁因素,应探索消除和消除TETS的对策。全细胞膜片钳显示,在TETS给药后2天和14天,从小鼠制备的脑和血清提取物显着阻断了异源表达的α2β3γ2GABAA受体,从而证实TETS在体内仍具有药理活性。观察到的这种持久性可能会导致人类暴露后长期持续发作。我们建议对于这种高度危险的威胁因素,应探索消除和消除TETS的对策。全细胞膜片钳显示,在TETS给药后2天和14天,从小鼠制备的脑和血清提取物显着阻断了异源表达的α2β3γ2GABAA受体,从而证实TETS在体内仍具有药理活性。观察到的这种持久性可能会导致人类暴露后长期持续发作。我们建议对于这种高度危险的威胁因素,应探索消除和消除TETS的对策。
更新日期:2020-04-01
down
wechat
bug