Background

Tachycardia and atrial fibrillation frequently occur in patients being treated for sepsis or septic shock and have a poor prognosis. Treatments for tachyarrhythmias are often ineffective or contraindicated in this setting. We aimed to investigate the efficacy and safety of landiolol, an ultra-short-acting β-blocker, for treating sepsis-related tachyarrhythmias.

Methods

We did a multicentre, open-label, randomised controlled trial at 54 hospitals in Japan. Patients admitted to the intensive care units who received conventional treatment for sepsis, according to clinical guidelines for the management of sepsis, and who subsequently developed a tachyarrhythmia, were enrolled. The main inclusion criteria were 20 years of age or older, diagnosis of sepsis according to Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock criteria, administration of catecholamine necessary to maintain mean arterial pressure at 65 mm Hg or more for at least 1 h, and heart rate of 100 beats per min (bpm) or more maintained for at least 10 min without a change in catecholamine dose with diagnosis of atrial fibrillation, atrial flutter, or sinus tachycardia. Only patients who developed these symptoms and signs within 24 h before randomisation, and within 72 h after entering an intensive care unit, were prospectively assigned to receive conventional sepsis therapy alone (control group) or conventional sepsis therapy plus landiolol (landiolol group) in an open-label manner. Landiolol hydrochloride was intravenously infused at an initial dose of 1 μg/kg per min within 2 h after randomisation and the dose could be increased per study protocol to a maximum of 20 μg/kg per min. Patients in both groups received conventional therapy (Japanese Clinical Practice Guidelines for the Management of Sepsis and Septic Shock 2016), including respiratory and fluid resuscitation, antimicrobials, and catecholamines. The treating physicians were required to stabilise the patient's haemodynamic status before randomisation. Randomisation was done using a central randomisation system and dynamic allocation with the minimisation method by institution, heart rate at randomisation (≥100 to <120 bpm or ≥120 bpm), and age (<70 years or ≥70 years). The primary outcome was the proportion of patients with heart rate of 60–94 bpm at 24 h after randomisation. Patients without heart rate data at 24 h after randomisation were handled as non-responders. The primary outcome was analysed using the full analysis set on an as-assigned basis, while safety was analysed using the safety analysis set according to the treatment received. This study was registered with the Japan Pharmaceutical Information Center Clinical Trials Information database, number JapicCTI-173767.

Findings

Between Jan 16, 2018 and Apr 22, 2019, 151 patients were randomly assigned, 76 to the landiolol group and 75 to the control group. A significantly larger proportion of patients in the landiolol group had a heart rate of 60–94 bpm 24 h after randomisation than in the control group (55% [41 of 75] vs 33% [25 of 75]), with a between-group difference of 23·1% (95% CI 7·1–37·5; p=0·0031). Adverse events were observed in 49 (64%) of 77 patients in the landiolol group and in 44 (59%) of 74 in the control group, with serious adverse events (including adverse events leading to death) in nine (12%) of 77 and eight (11%) of 74 patients. Serious adverse events related to landiolol occurred in five (6%) of 77 patients, including blood pressure decreases in three patients (4%) and cardiac arrest, heart rate decrease, and ejection fraction decrease occurred in one patient each (1%).

Interpretation

Landiolol resulted in significantly more patients with sepsis-related tachyarrhythmia achieving a heart rate of 60–94 bpm at 24 h and significantly reduced the incidence of new-onset arrhythmia. Landiolol was also well tolerated, but it should be used under appropriate monitoring of blood pressure and heart rate owing to the risk of hypotension in patients with sepsis and septic shock.

Funding

Ono Pharmaceutical Co.

中文翻译：

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兰诺洛尔（一种超短效β1选择性拮抗剂）在治疗败血症相关性心律失常（J-Land 3S）方面的功效和安全性：一项多中心，开放标签，随机对照试验。

背景

接受败血症或败血性休克治疗的患者经常发生心动过速和房颤，预后较差。在这种情况下，快速性心律失常的治疗通常无效或禁忌。我们旨在研究一种超短效β受体阻滞剂landiolol在治疗败血症相关的快速性心律失常中的功效和安全性。

方法

我们在日本的54家医院进行了一项多中心，开放标签，随机对照试验。入院接受重症监护病房常规治疗的脓毒症患者，根据脓毒症治疗的临床指南，随后发生了快速性心律失常。主要入选标准为20岁或以上，根据第三国际脓毒症和败血性休克国际共识定义诊断为败血症，给予儿茶酚胺以维持平均动脉压至少65 mm Hg至少1 h，以及在保持心律不振，房扑或窦性心动过速的情况下，至少保持10分钟每分钟100次心跳（bpm）或更高的速度，而儿茶酚胺剂量没有变化。仅将在随机分组前24小时内和进入重症监护病房后72小时内出现这些症状和体征的患者前瞻性分配为单独接受常规败血症治疗（对照组）或接受常规败血症治疗加兰地洛尔（兰地洛尔组）。开放标签的方式。在随机分组后的2小时内，以每分钟1μg/ kg的初始剂量静脉注射兰诺酚盐酸盐，并且根据研究方案，剂量可以增加到最大20μg/ kg /分钟。两组患者均接受常规治疗（《日本脓毒症和脓毒性休克临床临床实践指南》 2016年），包括呼吸和液体复苏，抗菌药物和儿茶酚胺。需要治疗医师稳定患者的病情。随机分配前的血流动力学状态。使用中央随机分配系统进行随机分配，并通过按机构，最小化时的心率（≥100至<120 bpm或≥120bpm）和年龄（<70岁或≥70岁）的最小化方法进行动态分配。主要结局是随机分配后24小时内心率60-94 bpm的患者比例。随机分组后24小时无心率数据的患者被视为无反应者。在分配的基础上，使用完整分析集对主要结局进行了分析，而根据所接受的治疗，使用安全性分析集对安全性进行了分析。该研究已在日本药品信息中心临床试验信息数据库中注册，编号为JapicCTI-173767。使用中央随机分配系统进行随机分配，并通过按机构，最小化时的心率（≥100至<120 bpm或≥120bpm）和年龄（<70岁或≥70岁）的最小化方法进行动态分配。主要结局是随机分组后24小时内心律为60-94 bpm的患者比例。随机分组后24小时无心率数据的患者被视为无反应者。在指定的基础上，使用完整分析集对主要结局进行了分析，而根据所接受的治疗，使用安全性分析集对安全性进行了分析。该研究已在日本药品信息中心临床试验信息数据库中注册，编号为JapicCTI-173767。使用中央随机分配系统进行随机分配，并通过按机构，最小化时的心率（≥100至<120 bpm或≥120bpm）和年龄（<70岁或≥70岁）的最小化方法进行动态分配。主要结局是随机分组后24小时内心律为60-94 bpm的患者比例。随机分组后24小时无心率数据的患者被视为无反应者。在指定的基础上，使用完整分析集对主要结局进行了分析，而根据所接受的治疗，使用安全性分析集对安全性进行了分析。该研究已在日本药品信息中心临床试验信息数据库中注册，编号为JapicCTI-173767。120 bpm或≥120bpm）和年龄（<70岁或≥70岁）。主要结局是随机分组后24小时内心律为60-94 bpm的患者比例。随机分组后24小时无心率数据的患者被视为无反应者。在分配的基础上，使用完整分析集对主要结局进行了分析，而根据所接受的治疗，使用安全性分析集对安全性进行了分析。该研究已在日本药品信息中心临床试验信息数据库中注册，编号为JapicCTI-173767。120 bpm或≥120bpm）和年龄（<70岁或≥70岁）。主要结局是随机分组后24小时内心律为60-94 bpm的患者比例。随机分组后24小时无心率数据的患者被视为无反应者。在指定的基础上，使用完整分析集对主要结局进行了分析，而根据所接受的治疗，使用安全性分析集对安全性进行了分析。该研究已在日本药品信息中心临床试验信息数据库中注册，编号为JapicCTI-173767。在指定的基础上，使用完整分析集对主要结局进行了分析，而根据所接受的治疗，使用安全性分析集对安全性进行了分析。该研究已在日本药品信息中心临床试验信息数据库中注册，编号为JapicCTI-173767。在分配的基础上，使用完整分析集对主要结局进行了分析，而根据所接受的治疗，使用安全性分析集对安全性进行了分析。该研究已在日本药品信息中心临床试验信息数据库中注册，编号为JapicCTI-173767。

发现

在2018年1月16日至2019年4月22日之间，随机分配了151名患者，其中兰多洛尔组为76名，对照组为75名。与对照组相比，在随机分配后的24小时内，兰多洛尔组患者的心率明显高于60-94 bpm（55％[41/75]与33％[75/25]），组间差异为23·1％（95％CI 7·1-37·5； p = 0·0031）。羊毛兰醇组77例患者中有49（64％）名不良事件，对照组74例中44例（59％）发生不良事件，其中9例（12％）有严重不良事件（包括导致死亡的不良事件）。 74名患者中有77名和8名（11％）。77名患者中有5名（6％）发生了与羊毛醇相关的严重不良事件，其中3名患者（4％）血压下降，每名患者（1％）发生了心脏骤停，心率降低和射血分数降低。

解释

兰地洛尔导致更多的败血症相关性心律失常患者在24小时达到60-94 bpm的心率，并显着降低了新发性心律失常的发生率。Landiolol也具有良好的耐受性，但由于败血症和败血性休克患者存在低血压的风险，因此应在血压和心率的适当监测下使用。

资金

小野制药公司